氟喹诺酮类药物的合理使用ppt课件.ppt
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1、氟喹诺酮类药物的合理使用氟喹诺酮类药物的合理使用抗菌药物的选择抗菌药物的选择n选择哪种抗菌哪种抗菌药物物 感染部位的常感染部位的常见病原学病原学 能能够覆盖病原体的抗菌覆盖病原体的抗菌药物物 n优化化药代代动力学力学/药效效动力学(力学(PK/PDPK/PD)n考考虑病人生理和病理生理状病人生理和病理生理状态 高高龄/儿童儿童/孕孕妇/哺乳哺乳 肾功能不全功能不全/肝功能不全肝功能不全/联合肝合肝肾功能不全功能不全 n其它因素其它因素 杀菌和抑菌菌和抑菌/单药和和联合合/静脉和口服静脉和口服/疗程程 抗菌药物的选择抗菌药物的选择l抗菌抗菌谱 通通读药物物说明明书和相关和相关资料料l组织穿透性穿
2、透性抗菌抗菌药物的特性物的特性脂溶性脂溶性/分子量分子量组织特性(血运特性(血运/炎症)炎症)急性感染急性感染/慢性感染慢性感染细胞内病原体胞内病原体体内特殊生理屏障体内特殊生理屏障 -血血脑屏障、血胰屏障、胎屏障、血胰屏障、胎盘屏障等屏障等l耐耐药性性 参考代表性参考代表性资料料/依靠当地依靠当地资料料l安全性安全性 药物本身物本身/制制剂/工工艺/杂质l费用用/效益效益 失失败或副作用致再治或副作用致再治疗费用更高用更高 抗菌药物的分类抗菌药物的分类依据抗菌作用与血依据抗菌作用与血药浓度或作用度或作用时间的相关性,可分的相关性,可分为:n浓度依度依赖性性药物物氨基糖苷氨基糖苷类、FQNsF
3、QNs、酮内内酯类(泰利霉素泰利霉素)、两性霉素、两性霉素B B杀菌作用取决于峰菌作用取决于峰浓度,与作用度,与作用时间关系不密切。关系不密切。可通可通过提高提高Cmax(Cmax(不超不超过最低毒性最低毒性剂量量)来提高来提高临床床疗效。效。评价参数:价参数:AUCAUC24h24h/MIC(AUIC)/MIC(AUIC),Cmax/MICCmax/MIC,SBASBA,FBAFBA *SBASBA和和FBAFBA指指给药后可以后可以杀灭99.9%99.9%细菌的最大血清或体液稀菌的最大血清或体液稀释倍数。倍数。它与血它与血药浓度成正比,与度成正比,与MBCMBC成反比,是反映成反比,是反映
4、PK/PDPK/PD的的综合参数合参数 研究表明研究表明,对于于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴胞减少伴发热等等严重感染,峰重感染,峰值SBASBA应大于大于8 8,临床治床治疗方有效。方有效。FBA FBA可反映可反映给药后后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌菌效价,效价,为控制局部感染控制局部感染设计给药方案的参考依据。方案的参考依据。氨基糖苷氨基糖苷类和氟和氟喹诺酮类的的Cmax/MICCmax/MIC达到达到8-108-10,对G-G-杆菌的杆菌的AUCAUC24h24h/MIC/MIC125125,对G+
5、G+球菌球菌3030。抗菌药物的分类抗菌药物的分类n时间依依赖性性药物物-内内酰胺胺类、红霉素、林可霉素霉素、林可霉素类、磺胺、磺胺类抗菌作用与和抗菌作用与和细菌接触菌接触时间密切相关,而与峰密切相关,而与峰浓度关系度关系较小(小(杀菌活性的菌活性的饱和状和状态通常通常产生于生于4-54-5倍最低抑菌倍最低抑菌浓度度处)评价参数:价参数:T TMICMIC,AUCAUCMICMICT TMICMIC大于大于给药间隔隔时间的的50%50%抗菌药物的分类抗菌药物的分类n时间依依赖性且抗菌活性持性且抗菌活性持续时间(如如PAEPAE或或T T1/21/2)较长的的药物物阿奇霉素、阿奇霉素、链阳霉素、
6、碳青霉阳霉素、碳青霉烯类、糖、糖肽类、唑类抗真菌抗真菌药评价参数:价参数:AUC/MICAUC/MIC,T TMICMIC,T T1/21/2,PAEPAE药动学和药效学相关性模式药动学和药效学相关性模式王睿,氟喹诺酮类PK/PD的研究进展.中国新药杂志,2002,11(11):884-887喹诺酮的基本化学结构喹诺酮的基本化学结构氟喹诺酮类药物的特点氟喹诺酮类药物的特点l抗菌抗菌谱广广l繁殖期繁殖期杀菌菌剂l与其他与其他类抗菌抗菌药无交叉耐无交叉耐药l良好的良好的组织渗透性渗透性l给药方便方便喹诺酮的分代喹诺酮的分代国际分代国际分代国内分代国内分代代表药物代表药物代表结构代表结构11/2 萘
7、啶酸,吡哌酸2a3诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin第四代:莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星第三代:格帕沙星(第二组)左氧氟沙星 司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一组)诺氟沙星 环丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类的抗菌谱和适用范围喹诺酮类的抗菌谱和适用范围泌泌 尿尿 道道 感感 染染全全 身身 感感 染染喹诺酮的特点和副作用喹诺酮的特点和副作用分代分代特点特点副作用副作用仅用于泌尿系统感染aaG-作用强,G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹
8、诺酮副作用 bb增强G+作用,铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显 aa增强G+作用,增强厌氧菌和非典型致病菌作用无CYP450抑制 bb明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?Ball P.JAC 2000;46:17-24FQNsFQNs的抗菌作用机制的抗菌作用机制l抑制抑制细菌的菌的DNADNA拓朴异构拓朴异构酶(和和),从而影响,从而影响细菌菌DNADNA的复制。的复制。通通过与与细菌菌DNADNA、DNADNA回旋回旋酶或拓扑异构或拓扑异构酶发生交互作用生交互作用形成三元复合物,形成三元复合物,诱导DNADNA回旋回旋酶和拓扑异构和拓扑异构酶发生构型
9、生构型改改变,从而,从而导致致这种种酶对DNADNA不能不能发挥正常的功能,最后正常的功能,最后导致致DNADNA降解及菌体死亡。降解及菌体死亡。拓朴异构拓朴异构酶(DNA(DNA回旋回旋酶):主要影响:主要影响DNADNA合成合成过程中切口程中切口封封闭功能,而阻碍功能,而阻碍细菌菌DNADNA合成。合成。在在G-G-菌中菌中喹诺酮主要抑制主要抑制DNADNA回旋回旋酶。拓扑异构拓扑异构酶:负责将子代的将子代的DNADNA解解环连,喹诺酮类抑制此抑制此酶,影响子代,影响子代DNADNA解解环连而干而干扰DNADNA复制。复制。在在G+G+菌中菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构主要影响拓扑异构酶。F
10、QNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l革革兰阳性球菌阳性球菌:有一定的抗菌活性有一定的抗菌活性l革革兰阴性杆菌:阴性杆菌:杀菌菌剂对肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟气杆菌、阴沟肠杆菌、杆菌、变形杆菌形杆菌属、沙属、沙门菌属、志菌属、志贺菌属、枸菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属酸杆菌属、沙雷菌属等等肠杆菌科杆菌科细菌,流感杆菌敏感。菌,流感杆菌敏感。对不不动杆菌属和假杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科杆菌科细菌的抗菌活性差。菌的抗菌活性差。体外体外实验中,中,环丙沙星丙沙星对革革兰阴性杆菌的抗菌活性最阴性杆菌的抗菌活性最高,左氧氟沙星、氧氟沙星和氟高,
11、左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之,沙星次之,诺氟沙氟沙星、依星、依诺沙星和培氟沙星沙星和培氟沙星较差。差。FQNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l分支杆菌分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星丙沙星对结核核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用,可作分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用,可作为二二线抗抗结核核药物。物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的核活性和更高的生物利用度,其生物利用度,其强度是氧氟沙星的度是氧氟沙星的2 2倍,倍,临床床药理理显示,示,该药对巨噬巨噬细胞内外的胞内外的
12、结核菌有很好的核菌有很好的杀菌作用。菌作用。l支原体、衣原体支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。作用。l嗜肺嗜肺军团菌菌几种几种FQNsFQNs的抗结核活性比较的抗结核活性比较药物药物MICMIC(g/ml)(g/ml)MIC50MIC50(g/ml)(g/ml)MIC90MIC90(g/ml)(g/ml)MBCMBC(g/ml)(g/ml)环丙沙星环丙沙星0.520.520.5412氧氟沙星氧氟沙星0.520.51.30.5412左氧氟沙星左氧氟沙星0.250.
13、50.250.51.00.51司帕沙星司帕沙星 0.120.50.250.5-适应症范围适应症范围l泌尿生殖系泌尿生殖系统感染感染l呼吸系呼吸系统感染感染l伤寒、副寒、副伤寒寒l肠道感染道感染l腹腔、胆道、盆腔感染腹腔、胆道、盆腔感染l皮肤皮肤软组织感染感染FNQsFNQs的临床应用的临床应用n首首选:铜绿假假单胞菌所致尿路感染:胞菌所致尿路感染:环丙沙星丙沙星细菌性前列腺炎:前列腺菌性前列腺炎:前列腺浓度可达血度可达血浓度的度的0.5-30.5-3倍倍细菌性菌性肠道感染道感染肠杆菌科或杆菌科或铜绿假假单胞菌所致骨胞菌所致骨/关关节感染:骨感染:骨组织浓度可达血度可达血浓度的度的0.3-20.
14、3-2倍倍伤寒沙寒沙门菌:成人患者菌:成人患者炭疽芽炭疽芽孢杆菌杆菌n可可选:肠杆菌科或非杆菌科或非发酵革酵革兰阴性菌阴性菌败血症:血症:FNQsFNQs血血药浓度不高度不高n不宜不宜选用:用:脑膜炎及膜炎及颅内感染:要求最大治内感染:要求最大治疗剂量,容易量,容易发生生ADRADR感染性心内膜炎:心感染性心内膜炎:心脏毒性毒性FNQsFNQs的临床应用的临床应用呼吸系统感染呼吸系统感染lCAPCAP不建不建议将呼吸将呼吸FNQsFNQs作作为一一线用用药,可用于二代可用于二代头孢、青、青霉素霉素类药物物过敏或耐敏或耐药的感染。的感染。20072007年年IDSA/ATSIDSA/ATS成人成
15、人CAPCAP指南:有基指南:有基础疾病或最近使用疾病或最近使用过抗生素、大抗生素、大环内内酯耐耐药肺肺链感染率感染率较高地区:高地区:单用呼用呼吸吸FNQsFNQs或新大或新大环内内酯-内内酰胺胺类。lHAPHAP无无MDRMDR危危险因素早因素早发性性HAPHAP初始初始经验治治疗:可:可选呼吸呼吸FNQsFNQs或或环丙沙星丙沙星有有MDRMDR危危险因素晚因素晚发性性HAPHAP初始初始经验治治疗:抗:抗铜绿假假单胞胞菌活性的菌活性的FNQs(FNQs(联合用合用药),如,如环丙沙星,左氧氟沙星;丙沙星,左氧氟沙星;嗜肺嗜肺军团菌感染;嗜麦芽窄食菌感染;嗜麦芽窄食单胞菌感染。胞菌感染。
16、FNQsFNQs的临床应用的临床应用围手术期预防感染围手术期预防感染l关于关于进一步加一步加强抗菌抗菌药物物临床床应用管理的通知用管理的通知卫办医医发 20082008 4848号,号,20082008年年3 3月月2424日日除泌尿系除泌尿系统外,不得作外,不得作为其他系其他系统的外科的外科围手手术期期预防用防用药。泌尿外科手泌尿外科手术推荐推荐预防防药物:第二代物:第二代头孢,环丙沙星。丙沙星。l关于抗菌关于抗菌药物物临床床应用管理有关用管理有关问题的通知的通知卫办医政医政发 20092009 3838号,号,20092009年年3 3月月2424日日严格控制氟格控制氟喹诺酮类药物作物作为
17、外科外科围手手术期期预防用防用药。泌尿外科手泌尿外科手术推荐推荐预防防药物:第一、二代物:第一、二代头孢,环丙沙星。丙沙星。l美国感染病学会公布美国感染病学会公布预防手防手术感染指南感染指南(2004(2004)氟氟喹诺酮类可适用的手可适用的手术:经腹或阴道子腹或阴道子宫切除切除术,结肠手手术。不推荐:心胸和血管手不推荐:心胸和血管手术;髋或膝关或膝关节成形成形术。氟氟喹诺酮类须在在术前前120120分分钟内开始滴注第一内开始滴注第一剂。FNQsFNQs的体内过程的体内过程(1)(1)l吸收吸收口服与静脉口服与静脉给药几乎等效:除几乎等效:除诺氟沙星、氟沙星、环丙沙星外,大部分丙沙星外,大部分
18、药物的物的口服生物利用度达口服生物利用度达80%-95%80%-95%大多数大多数FNQsFNQs蛋白蛋白结合率合率约20%-40%20%-40%l分布分布分布容分布容积大于大于2 L/kg2 L/kg:在肺、肝、:在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管卵管和子和子宫内膜的内膜的药物物浓度高于血度高于血药浓度度 能集中在人肺泡巨噬能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白胞和多形核白细胞中胞中 骨骨组织:骨:骨组织浓度可达血度可达血浓度的度的0.3-20.3-2倍倍 前列腺:可达血前列腺:可达血浓度的度的0.5-30.5-3倍倍 脑脊液:脊液:脑膜炎症膜炎症时可达抑菌或可达抑菌或杀
19、菌菌浓度度 胎儿循胎儿循环:透:透过血血-胎胎盘屏障屏障较多,胎儿血多,胎儿血浓度可达母体血度可达母体血浓度的度的50%-100%50%-100%浆膜腔和关膜腔和关节腔腔FNQsFNQs的体内过程的体内过程(2)(2)l代代谢经肝肝脏细胞色素胞色素P P450450系系统氧化氧化 l排泄排泄大多数大多数FNQsFNQs有有45%-65%45%-65%以原形从尿中排出以原形从尿中排出某些代某些代谢物物进入入肠肝循肝循环,通,通过粪便排出便排出l清除半衰期清除半衰期短清除半衰期:短清除半衰期:诺氟沙星、依氟沙星、依诺沙星、沙星、环丙沙星、氧氟沙星等,丙沙星、氧氟沙星等,T T1/21/2约3-5h
20、 3-5h 长清除半衰期:司帕沙星清除半衰期:司帕沙星(17h)(17h)、加替沙星、加替沙星(7-14h)(7-14h)、莫西沙星、莫西沙星(12h)(12h)等等药物药物单次口单次口服服C Cmaxmaxmg/Lmg/LT Tmaxmax(h)(h)T T1/21/2(h)(h)AUCAUCmgmgh/Lh/L生物利生物利用度用度(%)(%)蛋白结蛋白结合率合率(%)(%)尿回尿回收收(%)(%)氧氟沙星氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星左氟沙星200mg2.690.926.2419.
21、31003280加替沙星加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种几种FNQs的药代动力学参数的药代动力学参数FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(1)(1)n染色体基因突染色体基因突变靶靶酶(细菌菌DNADNA回旋回旋酶)结构改构改变 细菌的菌的DNADNA回旋回旋酶是是喹诺酮类的靶位,的靶位,细菌的菌的gyrAgyrA亚单位位的改的改变可引起可引起酶构空构空间位障,阻止位障,阻止喹诺酮类进入入喹诺酮类作用区或引起物理化学作用区或引起物理
22、化学变化,干化,干扰喹诺酮类酶DNADNA的相互作用。的相互作用。DNADNA回旋回旋酶基因突基因突变通常通常产生低度耐生低度耐药性,高水平耐性,高水平耐药是由是由DNADNA回旋回旋酶和拓扑异构和拓扑异构酶同同时发生生变异造成的。异造成的。FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(2)(2)n染色体基因突染色体基因突变胞胞浆膜通透性降低,膜通透性降低,对药物物摄取量减少取量减少 喹诺酮类依靠革依靠革兰阴性菌的外膜蛋白阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白孔蛋白)和脂多糖和脂多糖的的扩散作用散作用进入入细菌体内,外膜蛋白和脂多糖的菌体内,外膜蛋白和脂多糖的变异异可使可使细菌菌摄取取药物的量减少而物的量减
23、少而导致耐致耐药。一般引起低度耐一般引起低度耐药。FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n染色体基因突染色体基因突变主主动排出系排出系统加加强,促抗菌,促抗菌药外排外排 细菌存在能菌存在能泵出出喹诺酮类药物的外排系物的外排系统,降低菌体内,降低菌体内药物的物的浓度而出度而出现耐耐药。这种机制是形成种机制是形成细菌多重耐菌多重耐药的主要原因。的主要原因。FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n质粒介粒介导的耐的耐药耐耐药质粒上基因粒上基因编码的的产物可保物可保护细菌菌DNADNA回回旋旋酶免受免受FNQsFNQs的抑制的抑制对拓扑异构拓扑异构酶的保的保护作用不
24、明作用不明显某些致突某些致突变质粒可使粒可使细菌染色体突菌染色体突变率增高率增高FNQsFNQs的耐药形势的耐药形势卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测:卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测:时间时间医院数医院数 环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 2002-20032002-2003年年-59.6%51.5%39.6%2004-20052004-2005年年20家64.9%56.7%55.7%2006-20072006-2007年年84家 71.3%*67.2%*-*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%,对左氧氟沙星的耐药率接近80%。200920
25、0920092009年我院临床常见年我院临床常见年我院临床常见年我院临床常见G+G+G+G+菌的菌的菌的菌的FNQsFNQsFNQsFNQs耐药率耐药率耐药率耐药率:药物药物金黄色葡萄球金黄色葡萄球菌菌(275)(275)表皮葡萄表皮葡萄球菌球菌(98)(98)溶血葡萄溶血葡萄球菌球菌(33)(33)无乳链球无乳链球菌菌(26)(26)粪肠球粪肠球菌菌(68)(68)环丙沙星环丙沙星17.2%(192)50.7%(67)72.7%(22)0.0%(11)30.9%(55)左氧氟沙星左氧氟沙星13.6%(221)22.9%(83)41.7%(24)12.5%(16)19.4%(62)*抗菌药的应
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