中国药科大学药理学大环内酯类.ppt

第第7章章 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 具具有有14-1614-16个个碳碳骨骨架架的的大大环环内内酯酯环及配糖体组成的抗生素环及配糖体组成的抗生素第一代：第一代：红霉素红霉素(erythromycin)乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麦白霉素麦白霉素 麦迪霉素麦迪霉素 交沙霉素交沙霉素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素第二代：第二代：克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)(clarithromycin)阿奇霉素阿奇霉素（azithromycin azithromycin）罗红霉素罗红霉素 罗他霉素罗他霉素第三代：第三代：泰利霉素泰利霉素(Telithromycin(Telithromycin)噻霉素噻霉素(Cethromycin(Cethromycin)大环内酯类的共同特点：大环内酯类的共同特点：1.抗抗菌菌谱谱 抑抑菌菌剂剂，高高浓浓度度杀杀菌菌，碱性环境中抗菌活性增强碱性环境中抗菌活性增强。第第一一代代：对对大大多多数数G菌菌（包包括括耐耐甲甲氧氧西西林林金金葡葡菌菌（MRSA)MRSA)、部部分分G球球菌菌、某某些些G杆杆菌菌（军军团团菌菌、胎胎儿儿弯弯曲曲菌菌、百百日日咳咳、流流感感、布布氏氏）、某某些些螺螺旋旋体体、衣衣原原体体、支支原原体体、立立克克次次体体、弓形体弓形体等有高效。等有高效。大环内酯类的共同特点：大环内酯类的共同特点：1.抗菌谱抗菌谱第二代：第二代：增强对增强对G G菌的作用。菌的作用。第第三三代代：对对大大环环内内酯酯类类敏敏感感菌菌、耐耐药药呼呼吸吸道道病病原原体体（肺肺炎炎链球球菌菌、金金葡葡菌菌、流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌、肺炎支原体肺炎支原体）作用强。）作用强。大环内酯类的共同特点：大环内酯类的共同特点：2.抗菌机制抗菌机制 与与敏敏感感菌菌核核蛋蛋白白体体的的50S亚亚基基23S rRNA结结合合，抑抑制制肽肽酰酰基基 tRNA由由A位位移移向向P位位，阻阻碍碍肽肽链链延延长，抑制敏感菌蛋白质合成。长，抑制敏感菌蛋白质合成。大环内酯类的共同特点：大环内酯类的共同特点：3.3.耐药性耐药性各药间有不完全交叉耐药性。各药间有不完全交叉耐药性。机制：机制：(1)靶位结构改变靶位结构改变 细细菌菌基基因因突突变变，使使核核蛋蛋白白体体50S亚亚基基23S rRNA上上一一个个腺腺嘌嘌呤呤残残基甲基化，致药物失去靶位。基甲基化，致药物失去靶位。MLSMLS耐耐药药：大大环环内内酯酯类类、林林可可霉霉素素类类、链链霉霉素素抗抗菌菌作作用用部部位位相相似似，细细菌菌核核蛋蛋白白体体50S亚亚基基结结合合位位点点的的改改变变，使使细细菌菌同同时时对对大大环环内内酯酯类类、林林可可霉霉素素类类、链霉素（链霉素（macrolides-lincomycins-streptograminsmacrolides-lincomycins-streptogramins）耐药。）耐药。限限制制第第二二代代大大环环内内酯酯类类临临床床应应用用的的主要原因。主要原因。大环内酯类的共同特点：大环内酯类的共同特点：耐药机制：耐药机制：(2)产生灭活酶产生灭活酶细细菌菌产产生生由由质质粒粒介介导导的的红红霉霉素素酯酯酶酶、大大环环内内酯酯2-磷磷酸酸转转移移酶酶，水水解解内内酯酯环环使药物失活。使药物失活。(3)膜膜通通透透性性降降低低或或细细菌菌主主动动将将药药物物排出胞外。排出胞外。大环内酯类的共同特点：大环内酯类的共同特点：4.药动学药动学 组组织织中中浓浓度度相相对对较较高高，肝肝、肾肾、肺肺、脾脾、胆胆汁汁、皮皮下下组组织织中中药药物物浓浓度度明明显显超超过过血血药药浓浓度度，不不易易通通过过血血脑脑屏屏障。障。临床应用临床应用1.链链球球菌菌感感染染 治治疗疗化化脓脓性性链链球球菌菌、溶溶血血性性链链球球菌菌、肺肺炎炎链链球球菌菌等等引引起起的的急急性性扁扁桃桃体体炎炎、急急性性咽咽炎炎、鼻鼻窦窦炎、猩红热、蜂窝织炎。炎、猩红热、蜂窝织炎。2.军军团团菌菌病病 治治疗疗嗜嗜肺肺军军团团菌菌、麦麦克克达达德德军军团团菌菌或或其其他他军军团团菌菌引引起起的的肺炎。肺炎。临床应用临床应用3.衣衣原原体体、支支原原体体感感染染 治治疗疗沙沙眼眼衣衣原原体体所所致致的的眼眼部部感感染染；肺肺炎炎支支原原体体、肺肺炎炎衣衣原原体体所所致致肺肺炎炎、急急性性支支气气管管炎炎；衣衣原原体体属属和和支支原原体体属属所所致致尿尿道道炎、宫颈炎、盆腔炎。炎、宫颈炎、盆腔炎。4.棒棒状状杆杆菌菌属属感感染染 如如白白喉喉、棒棒状杆菌败血症、红癣等。状杆菌败血症、红癣等。临床应用临床应用5.用用于于对对青青霉霉素素过过敏敏的的葡葡萄萄球球菌菌、链球菌或肺炎球菌感染。链球菌或肺炎球菌感染。6.治疗隐孢子虫病、弓形体病。治疗隐孢子虫病、弓形体病。大环内酯类的共同特点：大环内酯类的共同特点：5.毒性较低，严重不良反应少。毒性较低，严重不良反应少。（1）口服：）口服：胃肠道反应胃肠道反应 静注：静注：血栓性静脉炎血栓性静脉炎血栓性静脉炎血栓性静脉炎（2）肝损害）肝损害 转氨酶升高、黄疽和肝肿大，停药后可恢复。转氨酶升高、黄疽和肝肿大，停药后可恢复。转氨酶升高、黄疽和肝肿大，停药后可恢复。转氨酶升高、黄疽和肝肿大，停药后可恢复。（3）二重感染）二重感染 长期使用引起，特别是念珠菌感染。长期使用引起，特别是念珠菌感染。长期使用引起，特别是念珠菌感染。长期使用引起，特别是念珠菌感染。（4）过敏反应）过敏反应 皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、肠痉挛等。皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、肠痉挛等。皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、肠痉挛等。皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、肠痉挛等。（5）耳毒性）耳毒性 听力下降听力下降听力下降听力下降,停药后可恢复。停药后可恢复。停药后可恢复。停药后可恢复。红霉素红霉素（ErythromycinErythromycin）由由链链霉霉菌菌产产生生的的1414元元环环的的大大环环内酯类。内酯类。曾曾广广泛泛应应用用。近近年年，由由于于耐耐药药性性问问题题和和胃胃肠肠道道反反应应，已已逐逐渐渐被被第第二二代大环内酯类取代。代大环内酯类取代。红霉素红霉素（ErythromycinErythromycin）口服易被胃酸破坏口服易被胃酸破坏,制成肠溶片及酯化物制成肠溶片及酯化物 红霉素肠溶片红霉素肠溶片 依依托托红红霉霉素素(无无味味红霉霉素素，红霉霉素素丙酸丙酸酯十二十二烷酸酸盐)，无苦味，适于儿童。，无苦味，适于儿童。琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素：静脉给药：静脉给药 肝肝代代谢谢，可可以以活活性性形形式式经经胆胆汁汁排排泄，有肝肠循环。肝功能不良者注意。泄，有肝肠循环。肝功能不良者注意。临床应用临床应用 首首选选用用于于军军团团菌菌病病、百百日日咳咳、支支原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎。原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎。（2）肺肺炎炎支支原原体体、肺肺炎炎衣衣原原体体、溶溶脲脲脲脲原原体体所所致致的的呼呼吸吸系系统统、泌泌尿尿生生殖殖系系统感染。统感染。（3）厌氧菌引起的口腔感染。）厌氧菌引起的口腔感染。不良反应不良反应口服有口服有胃肠道反应胃肠道反应。红霉素的酯化物易引起肝损害。红霉素的酯化物易引起肝损害。军团菌病军团菌病 1976年年首首次次在在美美国国费费城城退退伍伍军军人人军军团会议上爆发流行。团会议上爆发流行。军军团团菌菌主主要要寄寄生生在在中中央央空空调调的的冷冷却却塔塔和和管管道道系系统统里里，在在淋淋浴浴喷喷头头和和加加湿器中也能检出。湿器中也能检出。军军团团菌菌病病以以夏夏秋秋季季多多发发，可可致致胸胸膜膜炎炎、肺肺炎炎、肾肾功功能能损损害害甚甚至至肾肾功功能能衰竭、休克、死亡。衰竭、休克、死亡。军团菌病军团菌病 发发达达国国家家已已将将对对军军团团菌菌的的检检测测作作为为常常规规卫卫生生检检测测项项目目，对对中中央央空空调调的的冷冷却却塔塔和和管管道道系系统统每每年年检检测测一一次次，如细菌超标，及时消毒清洗。如细菌超标，及时消毒清洗。第二代大环内酯类第二代大环内酯类:对胃酸稳定，对胃酸稳定，口服吸收好口服吸收好血药浓度高，血药浓度高，t t1/21/2延长延长抗菌活性增强，抗菌活性增强，对对G G菌的作用菌的作用增强增强不良反应少不良反应少克拉霉素克拉霉素(Clarithromycin,甲红霉素甲红霉素)对胃酸稳定，对胃酸稳定，口服吸收好。口服吸收好。首过消除大，生物利用度为首过消除大，生物利用度为55。在多种组织的浓度超过血浓度。在多种组织的浓度超过血浓度。T12长长(6 h)。原原药药及及代代谢谢物物经经肾肾排排泄泄。肾肾功功能能不不良者注意。良者注意。克拉霉素克拉霉素(Clarithromycin,甲红霉素甲红霉素)抗菌活性为本类中最强者。抗菌活性为本类中最强者。对对金金葡葡菌菌、化化脓脓性性链链球球菌菌的的PAE比比红霉素长红霉素长3倍。倍。其其代代谢谢产产物物14-羟羟克克拉拉霉霉素素也也有有抗抗菌菌活性。活性。不良反应发生率较红霉素低。不良反应发生率较红霉素低。阿奇霉素阿奇霉素(Azithromycin)15元环大环内酯类元环大环内酯类口服吸收快，组织分布广口服吸收快，组织分布广细细胞胞内内浓浓度度高高(血血药药浓浓度度的的10100倍倍)T12长长(68 h)以以原原形形经经胆胆汁汁由由肠肠道道排排泄泄，轻轻中中度度肝肝肾不良者可用。肾不良者可用。抗抗嗜嗜肺肺军军团团菌菌、嗜嗜血血流流感感杆杆菌菌、支支原原体、衣原体的活性优于红霉素。体、衣原体的活性优于红霉素。阿奇霉素阿奇霉素(Azithromycin)对对G菌具有更高的抗菌活性。菌具有更高的抗菌活性。对对肺肺炎炎支支原原体体的的作作用用为为本本类类中中最最强强者。者。胃肠道刺激较红霉素轻。胃肠道刺激较红霉素轻。泰利霉素泰利霉素(Telithromycin)是是酮酮内内酯酯类类(ketolides ketolides)抗抗生生素素，为为半合成的半合成的14元环大环内酯类。元环大环内酯类。口口服服吸吸收收良良好好，组组织织和和细细胞胞穿穿透透力力强强，主主要要在在肝肝脏脏代代谢谢，可可经经胆胆道和尿道排泄。道和尿道排泄。抗抗菌菌谱谱同同红红霉霉素素，抗抗菌菌作作用用强强于阿奇霉素。于阿奇霉素。泰利霉素泰利霉素(Telithromycin)对对某某些些细细菌菌核核糖糖体体的的结结合合力力高高，为红霉素的为红霉素的10倍和克拉霉素的倍和克拉霉素的6倍。倍。抗抗肺肺炎炎链链球球菌菌的的活活性性高高，可可用用于耐大环内酯类的肺炎链球菌感染。于耐大环内酯类的肺炎链球菌感染。不不易易被被耐耐药药菌菌排排出出胞胞外外，对对许许多多耐耐大大环环内内酯酯类类的的菌菌株株，包包括括对对MLS耐药菌株有效。耐药菌株有效。