ALS的诊断与治疗ppt课件.ppt
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1、肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗诊断与治疗一、肌萎缩侧索硬化一、肌萎缩侧索硬化(ALS)二、进行性脊肌萎缩二、进行性脊肌萎缩(SMA)三、原发性侧索硬化三、原发性侧索硬化(PLS)四、进行性球麻痹(四、进行性球麻痹(PBP)肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化-ALS(一)概况:1869年年Charcot首次报告,本病为全首次报告,本病为全球分布,患病率约球分布,患病率约4-6/10万人口,年发病万人口,年发病率约率约0.4-1.8/10万人口,死亡率则为万人口,死亡率则为2/10万人口。万人口。(二)发病机制:1.兴奋性氨基酸毒性作用学说:(1)兴奋性氨基酸的代谢:GluGlu是中枢神经系统
2、最主要的兴奋性递质。是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。GluGlu是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。是通过其受体发挥效应的。a.a.离子型:离子型:离子型:离子型:NMDANMDA受体受体受体受体 非非非非NMDANMDA受体受体受体受体:AMPAAMPA受体和受体和受体和受体和KA KA 受体受体受体受体 b.b.代谢型代谢型代谢型代谢型:属于属于属于属于GG蛋白耦连的受体。蛋白耦连的受体。蛋白耦连的受体。蛋白耦连的受体。中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递
3、主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由NMDANMDA受体和受体和受体和受体和AMPAAMPA受体介导,受体介导,受体介导,受体介导,NMDANMDA受体对受体对受体对受体对CaCa2+2+有高通透性,由有高通透性,由有高通透性,由有高通透性,由NMDANMDA受体介导的突触反受体介导的突触反受体介导的突触反受体介导的突触反应十分缓慢;应十分缓慢;应十分缓慢;应十分缓慢;AMPAAMPA受体一般只通透受体一般只通透受体一般只通透受体一般只通透NaNa+和和和和K K+,但也有少数对但也有少数对但也有少数对但也有少数对CaCa2+2+有较高的通透性,有较高
4、的通透性,有较高的通透性,有较高的通透性,AMPAAMPA受体介导的突触反应非常迅速。受体介导的突触反应非常迅速。受体介导的突触反应非常迅速。受体介导的突触反应非常迅速。正常情况下,神经细胞胞浆中正常情况下,神经细胞胞浆中正常情况下,神经细胞胞浆中正常情况下,神经细胞胞浆中GluGlu浓度为浓度为浓度为浓度为1010mmol/Lmmol/L,而胞外而胞外而胞外而胞外GluGlu的浓度只有的浓度只有的浓度只有的浓度只有1 1umol/L umol/L。胞外胞外胞外胞外GluGlu低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性低浓度的维持是由高亲和性NaNa+/K/K+依
5、赖的依赖的依赖的依赖的GluGlu转运蛋白承担的。目前,三种高亲转运蛋白承担的。目前,三种高亲转运蛋白承担的。目前,三种高亲转运蛋白承担的。目前,三种高亲和性和性和性和性GluGlu转运蛋白已被克隆,其中转运蛋白已被克隆,其中转运蛋白已被克隆,其中转运蛋白已被克隆,其中GLAST1GLAST1和和和和GLT1GLT1分布在胶质细胞,分布在胶质细胞,分布在胶质细胞,分布在胶质细胞,EAAC1EAAC1主要分布于神主要分布于神主要分布于神主要分布于神经元经元经元经元 。(2)兴奋毒性机制:19781978年,年,年,年,OlneyOlney等人发现向未成年动物注等人发现向未成年动物注等人发现向未成
6、年动物注等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁,而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁,而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁,而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其毁,而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力有关。产生兴奋性电位的能力有关。产生兴奋性电位的能力有关。产生兴奋性电位的能力有关。OnleyOnley将这种由将这种由将这种由将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称于暴露于兴奋性
7、氨基酸而导致的神经元损伤称于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为为为为“兴奋毒性兴奋毒性兴奋毒性兴奋毒性”。当胞外当胞外当胞外当胞外GluGlu浓度过高时,主要通过两方面浓度过高时,主要通过两方面浓度过高时,主要通过两方面浓度过高时,主要通过两方面作用使神经元受损。首先,作用使神经元受损。首先,作用使神经元受损。首先,作用使神经元受损。首先,AMPAAMPA受体激活导受体激活导受体激活导受体激活导致致致致NaNa+大量内流,继发大量内流,继发大量内流,继发大量内流,继发ClCl-和水份的内流,使神和水份的内流,使神和水份的内流,使神和水份的内流,使神经元严重水肿,细胞急性肿胀而死亡,这一过
8、经元严重水肿,细胞急性肿胀而死亡,这一过经元严重水肿,细胞急性肿胀而死亡,这一过经元严重水肿,细胞急性肿胀而死亡,这一过程较快;其次,程较快;其次,程较快;其次,程较快;其次,NMDANMDA受体激活使受体激活使受体激活使受体激活使CaCa2+2+大量内大量内大量内大量内流,胞内流,胞内流,胞内流,胞内CaCa2+2+浓度持续增高而引起一系列毒性浓度持续增高而引起一系列毒性浓度持续增高而引起一系列毒性浓度持续增高而引起一系列毒性反应,这一过程相对较慢反应,这一过程相对较慢反应,这一过程相对较慢反应,这一过程相对较慢 。当胞内游离钙过多时,当胞内游离钙过多时,当胞内游离钙过多时,当胞内游离钙过多
9、时,CaCa2+2+可进入并聚集可进入并聚集可进入并聚集可进入并聚集在线粒体内,损伤氧化磷酸化,造成在线粒体内,损伤氧化磷酸化,造成在线粒体内,损伤氧化磷酸化,造成在线粒体内,损伤氧化磷酸化,造成ATPATP合成合成合成合成不足;另一方面,由于肌纤维、肌浆网和线粒不足;另一方面,由于肌纤维、肌浆网和线粒不足;另一方面,由于肌纤维、肌浆网和线粒不足;另一方面,由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性体中钙依赖性体中钙依赖性体中钙依赖性ATPATP酶的超常活动,酶的超常活动,酶的超常活动,酶的超常活动,ATPATP消耗增消耗增消耗增消耗增多,两者均能使多,两者均能使多,两者均能使多,两者均能使ATPA
10、TP耗竭,从而导致细胞结构耗竭,从而导致细胞结构耗竭,从而导致细胞结构耗竭,从而导致细胞结构和功能的破坏和功能的破坏和功能的破坏和功能的破坏 。胞内胞内胞内胞内CaCa2+2+超负荷还能激活各种降解酶,包超负荷还能激活各种降解酶,包超负荷还能激活各种降解酶,包超负荷还能激活各种降解酶,包括蛋白激酶括蛋白激酶括蛋白激酶括蛋白激酶C C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等,这些酶有的直接氧化酶、一氧化氮合成酶等,这些酶有的直接氧化酶、一氧化氮合成酶等,这些酶有的直接氧化酶、一氧化氮合成酶等,这些酶有的直接
11、损伤细胞结构,有的促使自由基生成过多,通损伤细胞结构,有的促使自由基生成过多,通损伤细胞结构,有的促使自由基生成过多,通损伤细胞结构,有的促使自由基生成过多,通过氧化作用破坏细胞膜、过氧化作用破坏细胞膜、过氧化作用破坏细胞膜、过氧化作用破坏细胞膜、RNARNA和蛋白质,使细和蛋白质,使细和蛋白质,使细和蛋白质,使细胞死亡胞死亡胞死亡胞死亡 。(3)兴奋毒性与ALS .国内鲁明等发现国内鲁明等发现国内鲁明等发现国内鲁明等发现ALSALS病人脑脊液中病人脑脊液中病人脑脊液中病人脑脊液中GluGlu水平水平水平水平增高,这为增高,这为增高,这为增高,这为ALSALS的兴奋毒性作用机制提供了直的兴奋毒
12、性作用机制提供了直的兴奋毒性作用机制提供了直的兴奋毒性作用机制提供了直接证据接证据接证据接证据 。.RothsteinRothstein等人发现等人发现等人发现等人发现ALSALS病人脑和脊髓存病人脑和脊髓存病人脑和脊髓存病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖在高亲和性钠依赖在高亲和性钠依赖在高亲和性钠依赖GluGlu转运蛋白的功能缺失,转运蛋白的功能缺失,转运蛋白的功能缺失,转运蛋白的功能缺失,这种缺失是针对转运蛋白这种缺失是针对转运蛋白这种缺失是针对转运蛋白这种缺失是针对转运蛋白GLT-1GLT-1的。这种的。这种的。这种的。这种GluGlu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于再摄取功能的缺陷只特异性
13、的出现于再摄取功能的缺陷只特异性的出现于再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALSALS病人。病人。病人。病人。.多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量代谢障碍,使胞外代谢障碍,使胞外代谢障碍,使胞外代谢障碍,使胞外GluGlu水平增高、水平增高、水平增高、水平增高、GluGlu受体敏感受体敏感受体敏感受体敏感性增加,从而引致神经元损伤性增加,从而引致神经元损伤性增加,从而引致神经元损伤性增加,从而引致神经元损伤 。.GluGlu受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基的基因缺陷可导致
14、受体亚基的基因缺陷可导致受体亚基的基因缺陷可导致GluGlu受体功能受体功能受体功能受体功能的异常的异常的异常的异常 。.某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用。用。用。用。BOAABOAA(-N-N-乙二酰乙二酰乙二酰乙二酰-氨基氨基氨基氨基-L-L-丙氨酸)丙氨酸)丙氨酸)丙氨酸)是一种非是一种非是一种非是一种非NMDANMDA受体激动剂,它可引起锥体束、受体激动剂,它可引起锥体束、受体激动剂,它可引起锥体束、受体激动剂,它可引起锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。脊
15、髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。BMAABMAA(-N-N-甲基甲基甲基甲基-L-L-丙氨酸)是丙氨酸)是丙氨酸)是丙氨酸)是NMDANMDA受体、受体、受体、受体、非非非非NMDANMDA受体和代谢型受体共同的激动剂,它受体和代谢型受体共同的激动剂,它受体和代谢型受体共同的激动剂,它受体和代谢型受体共同的激动剂,它可通过兴奋毒性作用或直接干扰可通过兴奋毒性作用或直接干扰可通过兴奋毒性作用或直接干扰可通过兴奋毒性作用或直接干扰mRNAmRNA代谢使代谢使代谢使代谢使神经元死亡神经元死亡神经元死亡神经元死亡 。.少数家族性
16、少数家族性少数家族性少数家族性ALSALS病人可发现病人可发现病人可发现病人可发现SOD1SOD1基因的错基因的错基因的错基因的错义突变。突变义突变。突变义突变。突变义突变。突变SOD1SOD1转基因鼠转基因鼠转基因鼠转基因鼠MNMN对对对对GluGlu介导的介导的介导的介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MNMN增高。增高。增高。增高。SOD1SOD1基因突变后,细胞内自由基产生增多、基因突变后,细胞内自由基产生增多、基因突变后,细胞内自由基产生增多、基因突变后,细胞内自由基产生增多、线粒体功能丧失是可
17、能是线粒体功能丧失是可能是线粒体功能丧失是可能是线粒体功能丧失是可能是MNMN对对对对GluGlu毒性敏感性毒性敏感性毒性敏感性毒性敏感性增加的原因。增加的原因。增加的原因。增加的原因。一系列大规模临床实验显示,一系列大规模临床实验显示,一系列大规模临床实验显示,一系列大规模临床实验显示,GluGlu受体拮受体拮受体拮受体拮抗剂抗剂抗剂抗剂-riluzoleriluzole可延长散发性可延长散发性可延长散发性可延长散发性ALSALS病人的生存期,病人的生存期,病人的生存期,病人的生存期,这从另一个侧面证实了兴奋毒性与这从另一个侧面证实了兴奋毒性与这从另一个侧面证实了兴奋毒性与这从另一个侧面证实
18、了兴奋毒性与ALSALS的发病的发病的发病的发病密切相关。密切相关。密切相关。密切相关。2.自由基氧化损伤学说:自由基氧化损伤学说:(1)ALS与与SOD1基因突变:基因突变:ALSALS病人病人病人病人90%90%为散发性(为散发性(为散发性(为散发性(SALSSALS),),),),10%10%为家族性(为家族性(为家族性(为家族性(FALSFALS)。)。)。)。20%20%的的的的FALSFALS病人病人病人病人和和和和3%3%4%4%的的的的SALSSALS病人可检测到病人可检测到病人可检测到病人可检测到SOD1SOD1基因基因基因基因的错义突变。的错义突变。的错义突变。的错义突变。
19、SOD1SOD1基因位于常染色体基因位于常染色体基因位于常染色体基因位于常染色体2121q21.2-21.3q21.2-21.3,迄今为止,共发现迄今为止,共发现迄今为止,共发现迄今为止,共发现8383种错义种错义种错义种错义突变。突变。突变。突变。SOD1SOD1基因突变的基因突变的基因突变的基因突变的ALSALS病人与其它病人与其它病人与其它病人与其它ALSALS病病病病人无论在临床表现还是病理方面均十分相似,人无论在临床表现还是病理方面均十分相似,人无论在临床表现还是病理方面均十分相似,人无论在临床表现还是病理方面均十分相似,因此,研究这部分因此,研究这部分因此,研究这部分因此,研究这部
20、分ALSALS的发病机制有助于全的发病机制有助于全的发病机制有助于全的发病机制有助于全面了解面了解面了解面了解ALSALS的发病机理的发病机理的发病机理的发病机理 。(2)SOD1基因突变与基因突变与Cu暴露:暴露:早先认为,早先认为,早先认为,早先认为,SOD1SOD1基因突变后,基因突变后,基因突变后,基因突变后,SOD1SOD1的活的活的活的活性降低,其清除性降低,其清除性降低,其清除性降低,其清除OO2 2 的能力下降,的能力下降,的能力下降,的能力下降,OO2 2 增多,增多,增多,增多,通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作通过氧化途径损伤
21、运动神经元。但其具体的作通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作用机制不清,且无法解释为何选择性的损伤运用机制不清,且无法解释为何选择性的损伤运用机制不清,且无法解释为何选择性的损伤运用机制不清,且无法解释为何选择性的损伤运动神经元。动神经元。动神经元。动神经元。现在的观点认为,现在的观点认为,现在的观点认为,现在的观点认为,SOD1SOD1基因突变后,相应基因突变后,相应基因突变后,相应基因突变后,相应酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的酶的结构改变而产生了毒性。正常的SOD1SOD1由两由两由两由两个结构相同、方向相反的亚基组成,
22、每个亚基个结构相同、方向相反的亚基组成,每个亚基个结构相同、方向相反的亚基组成,每个亚基个结构相同、方向相反的亚基组成,每个亚基各含一个原子的各含一个原子的各含一个原子的各含一个原子的CuCu和一个原子的和一个原子的和一个原子的和一个原子的ZnZn。SOD1SOD1有有有有许多许多许多许多 折叠,肽链折叠成袋形,折叠,肽链折叠成袋形,折叠,肽链折叠成袋形,折叠,肽链折叠成袋形,CuCu位于袋底,位于袋底,位于袋底,位于袋底,ZnZn位于袋口,位于袋口,位于袋口,位于袋口,ZnZn对于维持袋形并维持对于维持袋形并维持对于维持袋形并维持对于维持袋形并维持CuCu的稳的稳的稳的稳定具有重要作用。定具
23、有重要作用。定具有重要作用。定具有重要作用。SOD1SOD1基因突变后,相应酶的三维结构改基因突变后,相应酶的三维结构改基因突变后,相应酶的三维结构改基因突变后,相应酶的三维结构改变,其与变,其与变,其与变,其与ZnZn的亲和力下降,无法维持袋形,的亲和力下降,无法维持袋形,的亲和力下降,无法维持袋形,的亲和力下降,无法维持袋形,CuCu暴露。突变的暴露。突变的暴露。突变的暴露。突变的SOD1SOD1如果敲除了如果敲除了如果敲除了如果敲除了CuCu,则其则其则其则其毒性作用消失,进一步说明毒性作用消失,进一步说明毒性作用消失,进一步说明毒性作用消失,进一步说明“CuCu的暴露的暴露的暴露的暴露
24、”在突在突在突在突变变变变SOD1SOD1的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用的毒性中起关键作用 。(3)细胞内细胞内ONOO的生成及其进一步的作的生成及其进一步的作用:用:OO2 2 在被在被在被在被SOD1SOD1清除的同时,可与清除的同时,可与清除的同时,可与清除的同时,可与NONO反应反应反应反应生成过硝酸根(生成过硝酸根(生成过硝酸根(生成过硝酸根(ONOOONOO ),这一反应速度是这一反应速度是这一反应速度是这一反应速度是SOD1SOD1清除清除清除清除OO2 2 速度的速度的速度的速度的3 3倍倍倍倍 。ONOOONOO具有很强的硝化能力,它可将蛋具有很强的硝
25、化能力,它可将蛋具有很强的硝化能力,它可将蛋具有很强的硝化能力,它可将蛋白中的酪氨酸(白中的酪氨酸(白中的酪氨酸(白中的酪氨酸(TyrTyr)硝化为硝化为硝化为硝化为3-3-硝基酪氨酸硝基酪氨酸硝基酪氨酸硝基酪氨酸(NTYRNTYR)。)。)。)。这一过程需要这一过程需要这一过程需要这一过程需要CuCu的参与,正常的参与,正常的参与,正常的参与,正常SOD1SOD1的的的的Cu Cu 位于袋底,不会与位于袋底,不会与位于袋底,不会与位于袋底,不会与ONOOONOO反应,反应,反应,反应,而突变而突变而突变而突变SOD1SOD1由于与由于与由于与由于与ZnZn的亲和力低下,使的亲和力低下,使的亲
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