液体活检在胰腺癌中的应用.pptx
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1、液体活检在胰腺癌中的应用 袁袁 周周上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院 普外科普外科1胰腺癌流行病学胰腺癌发病率和死亡率逐年升高2008年世界癌症死亡统计2012年世界癌症死亡统计1.CACANCERJCLIN2011;61:69902.CACANCERJCLIN2015;65:8710822011年中国胰腺癌流行病学研究近年来上海市胰腺癌流行学研究11.13/10万万17.28/10万万9.91/10万万14.04/10万万1.中国肿瘤,2015,24(1):1-102.CancerLetters346(2014)2732773液体活检-胰腺癌诊疗新思路1.Cancer
2、Discov;6(5);113DOI:10.1158/2159-8290.CD-15-14832.OncolRep2016;35(3):1237-444肿瘤筛查和早期诊断实时监控治疗反应评估转移复发及预后指导靶向治疗指导治疗干预措施CTC 和ctDNAExosomes胰腺癌CTC研究5预后判断预后判断治疗监测治疗监测胰腺癌诊断胰腺癌诊断CTC CTC clustercluster转移机制转移机制耐药性耐药性IntJCancer2014;1;134(1):1-8CTC:胰腺癌诊断6利用数学模型对全基因组测序结果分析表明,胰腺癌发生到最后肿瘤转移死亡过程需要经过数十年1CTC可能在肉眼可见肿瘤形成
3、之前进入外周血,是肿瘤转移的“种子”2IPMN和MCN作为PC癌前病变,这些患者可检测到CTC3通过筛查高危人群CTC,加强随访,CTC阳性COPD患者最后发展为肺癌,能否实现胰腺癌早期诊断需要进一步验证41.Nature.2010Oct28;467(7319):1114-72.Cell2012;148(1-2):349-613.Gastroenterology2014;146:647-514.PLoSOne.2014Oct31;9(10):e111597CTC:胰腺癌治疗监测7动物实验表明:药物有效治疗后CTC数量显著降低胰腺癌患者术后CTC先下降后上升,可能是因为潜伏的disseminat
4、edtumorcells再次被激活PLoSOne.2014Feb19;9(2):e89474IntJCancer.2015Mar1;136(5):1228-33CTC:胰腺癌预后8CTC阳性患者:总生存时间较差,HR=1.23;无进展生存期更短,HR=1.89TumorBiol.(2014)35:24732480CellSearch检测CTC判断预后916名b期PC患者,8名检出CTCCTC阳性MST:52.5天CTC阴性MST:308.3天JHepatobiliaryPancreatSurg(2008)15:189195Annalsofoncology,2013,24(8):2057-206
5、179名局部晚期PC,9名患者在基线或治疗后2月检测出CTC,检出率11%CTC阳性OS较差P=0.01CellSearch联合表面分子标记物更准确判断预后10经典的CellSearch检测CTC对转移性PC的预后价值判断有限结合MUC-1更好的对患者进行危险分层Pancreas.2016Mar10DOI:10.1097/MPA.0000000000000619CellSearch检测CTC评估肿瘤转移在PC患者术后2-3年,术中门静脉CTC阳性提示较高的较高肝转移发生率(53vs.8%,p=0.038)CTC的数量变化辅助判断不同手术方式效果,术前两组门静脉CTC无差异,术后标准手术组CTC
6、升高而非接触术式组CTC不变11(Medicine95(16):e3407)TumorBiol.(2015)36:991996Medicine(Baltimore).2016Apr;95(16):e3407.doi:10.1097/MD.0000000000003407JAMASurg.2014May;149(5):482-5胰腺癌CTC检测-CellSearch12CTC检出率检出率较低较低晚期PC检出率5%-42%检出数量较少检出数量较少1-10个/7.5ml无法进行后续培养无法进行后续培养在EMT过程中CK、EpCAM等上皮标记物表达减少或消失,上皮表型细胞减少,间质表型细胞增多胰腺癌为
7、乏血供组织,血流量较正常胰腺组织减少约60%CTC通过门静脉系统在肝脏内被清除基于大小的胰腺癌CTC检测13优势:检出率高,检出数量多;细胞完整性好;不受细胞表面标记物影响;可检出CTM;可进行后续分析不足:不易检出小于8m的肿瘤细胞胰腺癌:ISET、ScreenCell等ISET-结合多种表面标记物确定CTC 根据肿瘤细胞形态学确定的CTC对PFS(P=0.85)和OS(P=0.36)无判断作用利用表面标记物研究CTCEpithelialCTC:CK+/CD45-/15m(78%),提示预后不良MesenchymalCTC:CK+/Vim+/CD45-/15m(52%),提示术后复发更多标记
8、物值得去探究,如EMT过程中表达不下调的Plastin314BritishJournalofCancer(2012)106,508516AnnSurg.2016Jan7,DOI:10.1097/SLA.0000000000001600CancerRes.2013Apr1;73(7):2059-69ScreenCell-结合KRAS突变鉴别CTC15联合细胞形态和KRAS突变检测胰腺癌CTC,KRAS突变可以作为判定CTC分子学特征可在不同分期PC患者检测到,检出率较高,分别为73%-86%67%-73%的CTC检出KRAS突变KRAS突变CTC与预后有关Pancreas2015;44:5475
9、50TumourBiol2016;37(6):7547-54SE-iFISH方法检测CTC16SE-iFISH:差相富集技术联合免疫荧光染色及染色体荧光原位杂交技术CTC鉴定方法CK是上皮细胞来源标记物,免疫染色为绿色CD45白细胞表面的共同抗原,免疫染色为红色DAPI用于标记细胞核,染色呈现蓝色8号染色体多倍性是胰腺癌一个重要特征,FISH染色为橙色CTC的表型:CK+/CD45-/DAPI+/CEP8=2,CK+/CD45-/DAPI+/CEP82,CK-/CD45-/DAPI+/CEP82白细胞的表型为CK-/CD45+/DAPI+/CEP8=2;未定性细胞表型为CK-/CD45-/DA
10、PI+/CEP8=217典型细胞图像白色箭头所示为CTC,红色箭头所示为白细胞,绿色箭头所示为未定性细胞18CTC计数诊断胰腺癌ROC曲线ROC曲线下面积0.954当CTC计数临界值为2个/7.5ml,约登指数最大,为1.78CTC2个/7.5ml定义为CTC阴性,CTC2个/7.5ml定义为CTC阳性19CTC阳性率与临床病理学参数关系20联合CTC计数与CA19-9诊断胰腺癌21CTC计数与胰腺癌生存时间关系本组患者中位时间生存时间为10.2月(3.9-21.6月)CTC3个/7.5ml的患者中位生存时间15.2月(8.4-21.2月)CTC3个/7.5ml的患者中位生存时间10.2月(3
11、.9-16.4月)22Cox比例风险回归模型CTC3个/7.5ml(HR=4.547;P=0.016)和-期肿瘤(HR=2.742;P=0.012)是胰腺癌不良预后的独立判断因素JExpClinCancerRes.2016Apr12;35(1):6623CTC:肿瘤耐药性在NSCLC中,CDX小鼠模型(CTCderivedxenograft)对化疗药物反应类似提供CTC的患者,便于检测化疗耐药性在乳腺癌中,培养CTC细胞系,进行药敏试验,难治性肿瘤的提供新治疗药物,进行个性化治疗方案通过对接受和未接受AR(androgenreceptor)抑制剂治疗的前列腺癌患者CTC,发现非经典Wnt信号通
12、路激活,Wnt5a异常表达抑制药物疗效241.NatMed.2014Aug;20(8):897-9032.Science.2014Jul11;345(6193):216-203.Science.2015Sep18;349(6254):1351-6CTC在肿瘤转移发中的作用25Nature.2016Jan21;529(7586):298-306CTC:肿瘤转移机制在前列腺癌中,CTC全外显子组测序揭示70%的CTC突变与肿瘤组织一致在乳腺癌CTC中分离出MIC(metastasis-initiatingcells),证实EPCAM+/CD44+/CD47+/MET+类型细胞具有肿瘤干细胞特性在胰
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