药理学-第十四章--抗精神失常药.ppt
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1、第十四章第十四章抗精神失常药抗精神失常药精神失常(Psychiatricdisorders)由多种原因引起的精神活动障碍,表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍,治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。根据临床用途,可将其分为三类:抗精神病药(Antipsychoticdrugs)、抗抑郁症药(Antidepressivedrugs)和抗躁狂症药(Antimanicdrugs)三类。精神失常包括精神分裂症(精神病)和躁狂抑郁症(情感性精神病)两大类。1、精精神神分分裂裂症症(Schizophrenia):是以思维、情感、行为之间互不协调,精神活动脱离现实环境,即“精神分裂”为主要临
2、床特征的精神病。其基本症状表现为:(1)联想障碍:联想过程缺乏连贯性和逻辑性;(2)情感淡漠:情感反应与思维内容以及与周围环境不协调;(3)意志活动减退或缺乏。2、躁狂抑郁症:、躁狂抑郁症:是一种以情感过度高涨或低落为基本特征的精神病,病程为躁狂或抑郁反复发作(单相)或两者交替发作(双相)。(1)躁狂症:)躁狂症:典型症状有三:情绪高涨、思维活动加快和言语动作增多,称躁狂三联症。(2)抑郁症:)抑郁症:与躁狂正相反,表现为情绪低落、思维活动缓慢及言语动作减少,称抑郁三联症。第一节第一节抗精神病药抗精神病药抗精神病药物(Antipsychoticdrugs)在临床上主要用于治疗精神分裂症,因 此
3、,又 称 抗 抗 精 神 分 裂 症 药(Antischizophrenicdrugs)。病因及药物作用机理病因及药物作用机理多倾向于多巴胺(dopamine,DA)功能亢进学说,即认为精神分裂症是中脑边缘系统DA功能亢进,抗精神病药物则通过阻断该部位D2受体而发挥作用。脑内主要存在着四条多巴胺(DA)能通路:1中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质系统通路:皮质系统通路:此两条通路的细胞体位于中脑顶盖,神经纤维主要投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层,与思维、精神、情绪和行为活动有关。如该通路DA功能活动亢进则产生精神分裂症,吩噻嗪类阻断该通路中的D2受体而发挥抗精神病作用。(药
4、理作用)2黑质黑质-纹状体通路:纹状体通路:神经元的细胞体集中在黑质,神经纤维到达尾状核和壳核(合称纹状体)。该通路与锥体外系功能活动有关,正常情况下起抑制作用,和起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态,该通路DA含量减少(如帕金森病人黑质DA能神经元变性)或DA受体(D2受体)被阻断(如使用抗精神病药物时),则胆碱能神经的兴奋作用相对占优势,引起锥体外系症状(巴金森病或震颤麻痹综合征)。(不良反应)3结结节节-漏漏斗斗通通路路:神经元的细胞体位于下丘脑弓状核,神经纤维至正中隆起,与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DA受体被阻断,可引起内分泌机能紊乱。(不良反应)此 外,在 延延 脑脑 催催
5、 吐吐 化化 学学 感感 受受 区区(chemoreceptortriggerzone,CTZ)也有D2受体,兴奋该受体有催吐作用(如去水吗啡),阻断后有镇吐作用。(药理作用)抗精神病药物根据化学结构可分为如下几类:吩吩噻噻嗪嗪类类:氯丙嗪、三氟拉嗪、奋乃静、氟奋乃静;硫杂蒽类:硫杂蒽类:泰尔登;丁酰苯类:丁酰苯类:氟哌啶、氟哌啶醇;其它类:其它类:五氟利多、舒比利、氯氮平。一、吩噻嗪类(一、吩噻嗪类(phenothiazines)是一种三环类化合物(吩噻嗪母核),其抗精神病作用主要与侧链有关。根据其侧链不同,又可分为:二甲胺类(脂肪胺类):氯丙嗪;哌嗪类:氟奋乃静、三氟拉嗪;哌啶类:硫利哒嗪
6、。其中以氯丙嗪氯丙嗪应用最广,为代表性药物,予以重点介绍。氯氯丙丙嗪嗪(chlorpromazine,冬冬眠眠灵灵,wintermin)药动学药动学口服氯丙嗪吸收不规则,2-4小时血药浓度达高峰,作用可持续6小时,吸收后90%与血浆蛋白结合。氯丙嗪脂溶性高,可分布于全身各组织。脑中浓度可达血浆的10倍,主要在肝脏代谢,经肾脏排泄。T1/2约30h。该药首过效应明显,不同个体服用相同剂量,血药浓度可相差10倍以上,因此应注意用药个体化。另外,氯丙嗪在脂肪组织中有蓄积,排泄缓慢,老年患者消除速度慢,应注意调整用量。药理作用与临床应用药理作用与临床应用主要对DA受体有阻断作用,另外也能阻断受体和M受
7、体,其药理作用广泛而复杂。1中枢神经系统中枢神经系统(1)抗抗精精神神病病作作用用:氯丙嗪立体构象与DA相似,能竞争性阻断中枢D2受体而起作用。正正常常人人:一次口服氯丙嗪100mg后,出现安定、镇静、感情淡漠,对周围事物不感兴趣,在安静环境中能诱导入睡,但易于唤醒,大剂量也不引起麻醉,连续用药后作用逐渐减弱,产生耐受性。精精神神病病人人:用药后在不引起过分镇静的情况下(清醒状态),可迅速控制兴奋躁动,连续服用可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失,使理智恢复,情绪安定,生活自理。氯丙嗪的抗幻觉及抗妄想作用一般需要连续用药6周至6个月才充分显效,且病人不产生耐受性。临床上主要用于治疗各型
8、精神分裂症,对急性患者疗效较好,能有效地控制各种症状,但无根治作用。因此,必须长期服药维持疗效,减少复发。此外,氯丙嗪也可用于治疗躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。(2)镇镇吐吐作作用用:氯丙嗪有强大镇吐作用。在小剂量时就能阻断CTZ的D2受体,对抗洋地黄、去水吗啡(D2受体激动剂)的催吐作用,但不能抑制硫酸铜的催吐作用(该作用不经过催吐化学感受区,直接兴奋呕吐中枢及迷走中枢而产生呕吐),大剂量则直接抑制呕吐中枢,能抑制硫酸铜的催吐作用,但氯丙嗪对刺激前庭引起的呕吐无效(如晕车、晕船等)。对顽固性呃逆也有效,机制不明。临床上可用于治疗多种疾病(如癌症、放射病、尿毒症、胃肠炎
9、、妊娠)以及一些药物(如雌激素、四环素类、吗啡、哌替啶、洋地黄和抗癌药等)引起的呕吐和顽固性呃逆,但对晕动病呕吐效差。(3)降降温温作作用用:氯丙嗪抑制丘脑下部的体温调节中枢,使体温调节失灵,恒温动物不能保持恒定温度而随外界环境温度的变化而变化,在低温环境中体温降低,在高温环境中则体温升高。氯丙嗪不仅能降低发热病人的体温,也能降低正常人的体温。临床上以物理降温配合氯丙嗪可使体温降至28-30,用于低温麻醉,降低心脏等器官的耗氧量,进行心脏直视手术。氯丙嗪同时合用某些中枢抑制药组成冬眠合剂(如冬眠I号:氯丙嗪、异丙嗪(各50mg),哌替啶(100mg);冬眠II号:异丙嗪、哌替啶、海得琴(氢麦角
10、毒),可使病人处于深睡状态,呼吸、脉搏、体温下降,基础代谢减低,器官活动和组织耗氧量减少,对缺氧耐受力提高,对各种病理性刺激的反应减弱,类似于变温动物(冷血动物或两栖动物:青蛙,蟾蜍等)”冬眠”时的状态,称为人工冬眠。有镇静、降温和抗休克作用,可用于创伤、烧伤、严重感染、中毒性休克、高热惊厥、破伤风、甲状腺危象、妊娠毒血症、中暑、及日射病的辅助治疗,使病人度过危险期,为采取其它治疗措施争取时间。(4)加强中枢抑制药的作用:加强中枢抑制药的作用:氯丙嗪属中枢抑制药,能增强镇静催眠药、全身麻醉药、镇痛药以及乙醇的作用,若与这些药物合用时,应适当减量,以免加深对中枢神经系统的抑制。2植物神经系统植物
11、神经系统(1)外外周周 受受体体阻阻断断作作用用:氯丙嗪有明显的受体阻断作用,可翻转肾上腺素的升压效应。由于受体被阻断,受体功能相对占优势,同时还能抑制血管运动中枢,以及直接抑制血管平滑肌,引起血管扩张和血压降低,因而对氯丙嗪所致的体位性低血压,不能用肾上腺素解救,因产生肾上腺素作用的翻转。对高血压患者,其降压作用尤其明显,但反复应用可产生耐受性,使降压作用减弱,故不适用于高血压病的治疗。由于血压下降,可反射性地引起心动过速。此外,氯丙嗪阻断虹膜开大肌上的受体,可引起瞳孔缩小。(2)外外周周M受受体体阻阻断断作作用用:氯丙嗪的阿托品样作用较弱,无治疗意义。一般在大剂量使用时可引起口干、视物模糊
12、、便秘、尿潴留等抗胆碱作用所引起的副作用。3内分泌系统内分泌系统氯丙嗪阻断结节-漏斗通路中的D2受体,使一些下丘脑释放因子的量减少,可产生如下效应:(1)减减少少下下丘丘脑脑释释放放催催乳乳素素抑抑制制因因子子,因而使催乳素释放增加,引起乳房肿大及溢乳;(2)抑抑制制促促性性腺腺激激素素释释放放激激素素的的分分泌泌,使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少,引起月经紊乱和排卵延迟;(3)抑抑制制ACTH的的释释放放,使糖皮质激素分泌减少;(4)抑抑制制垂垂体体生生长长激激素素分分泌泌,此作用可试用于治疗巨人症。不良反应不良反应1一一般般不不良良反反应应:有嗜睡、乏力、注意力不集中等中枢抑制作用;鼻塞、
13、口干、视力模糊、心动过速、便秘等阿托品样作用。另外,氯丙嗪有较强的局部刺激性,故宜深部肌肉注射;静脉注射可引起血栓性静脉炎,应稀释后缓慢静滴。2锥体外系反应:锥体外系反应:是长期大量服用后最常见的副作用,主要有四种表现形式:(1)巴金森综合征:)巴金森综合征:表现为肌张力增高,面容呆板(面具脸),动作迟缓,肌肉震颤,流涎等,一般在用药数周或数月后发生,发生率30%;(2)急性肌张力障碍:)急性肌张力障碍:主要为舌、面、颈及背部肌肉痉挛,患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难,多在服药后一周内出现。(3)静坐不能()静坐不能(akthisia):):表现为坐立不安,反复徘徊。以上
14、三种反应都与氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路中的DA受体,胆碱能神经功能相对占优势有关。一般在减量或停药后上述症状可以消失,也可用中枢抗胆碱药安坦(苯海索)或东莨菪碱缓解,但不能用左旋多巴,因后者虽能抗震颤麻痹,但同时使边缘系统和大脑皮层DA含量增加,使精神分裂症病情恶化。(4)迟发性运动障碍)迟发性运动障碍(tardivedyskinesia,TD):又称迟发性多动症。表现为口-舌-颊(咀嚼肌)三联症:吸允、舔舌、咀嚼,以及四肢舞蹈样动作,系长期(数月至数年)大量用药所致,停药后仍长期不消失,甚至恶化;中枢抗胆碱药不但无效,反而使之加重。若早期发现,及时停药,可以恢复,或试用利血平或氯氮平治疗。发
15、生机制可能与氯丙嗪长期阻断突触后DA受体,使DA受体代偿性增加(即受体上调),受体的敏感性增加或反馈性促进突触前膜释放DA,从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致。3体体位位性性低低血血压压:静注或肌注给药后,少数患者(4%)可出现体位性低血压,当患者从卧位突然起立,可因重力作用,大量血液分布于下半身,脑部一时供血不足而晕倒。因此,注射给药后,患者应卧床1-2小时方可起立。氯丙嗪引起的体位性低血压,不能用肾上腺素来纠正,因为氯丙嗪阻断受体后,肾上腺素只发生效应,结果血压更趋下降,而应选用去甲肾上腺素或麻黄碱升压。4过过敏敏反反应应:常见皮疹,接触性皮炎和光敏性皮炎。少数患者出现肝细胞内微胆管阻塞
16、性黄疸,另有少数患者发生急性粒细胞缺乏,应立即停药,并用抗生素预防感染。5内内分分泌泌紊紊乱乱:长期大量服用可出现多种内分泌紊乱症状,包括乳房肿大泌乳,月经停止,儿童生长抑制,皮肤着色等。禁忌症禁忌症氯丙嗪能降低惊厥阈,可诱发癫痫,有癫痫史者禁用;昏迷及肝功能严重损伤者禁用;尿毒症及老年心血管病患者慎用。其它吩噻嗪类药物其它吩噻嗪类药物哌嗪类衍生物:有奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪,其基本作用与氯丙嗪相似,共同特点是抗精神病作用强,锥体外系反应也强,而镇静作用弱。哌啶类衍生物:硫利哒嗪(thioridazine,甲硫哒嗪)抗精神病作用弱,锥体外系反应少见,而镇静作用较强。二、硫杂蒽类(二、硫杂蒽类
17、(thioxanthene)代表药物为氯普噻吨(氯丙硫蒽,chlorprothixene),又名泰尔登(tardan)。其抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用较氯丙嗪弱,抗及抗M受体作用亦弱,但镇静作用强.另外还有较弱的抗抑郁作用。适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症,焦虑性神经官能症,更年期抑郁症等。副作用为锥体外系反应,与氯丙嗪相似。三、丁酰苯类三、丁酰苯类(butyrophenones)化学结构与吩噻嗪类完全不同,但作用却相似,代表药物有氟哌啶醇和氟哌利多。氟哌啶醇(氟哌丁苯,氟哌啶醇(氟哌丁苯,haloperidol)药动学药动学口服吸收快,2-6小时血药浓度达高峰,作用可持续3天(72小
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