抗肿瘤药物临床合理使用ppt课件.pptx
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1、常用抗肿瘤药物合理常用抗肿瘤药物合理使用使用内容提要抗肿瘤药物应用的原则抗肿瘤药物药理学基础肿瘤化学治疗的现状与历史近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素第一第一阶段段建立建立评价抗价抗肿瘤瘤药物的物的疗效和毒性效和毒性第二第二阶段段建立建立肿瘤瘤动物模型和物模型和细胞模型,胞模型,进行抗行抗肿瘤瘤药物活性物活性筛选细胞胞动力学和力学和药代代动力学力学完善完善临床随机床随机对照照评价体系价体系第三第三阶段段肿瘤瘤综合合治治疗和和多多药联合化合化疗关注关
2、注远期期疗效和毒性效和毒性儿童儿童白血病、滋养白血病、滋养细胞胞肿瘤根治性瘤根治性疗效效发现原癌基因、多原癌基因、多药耐耐药基因基因生物治生物治疗和基因治和基因治疗造血因子的造血因子的应用用第四第四阶段段循循证医学医学证据据分子靶分子靶向向药物物肿瘤瘤个体化治个体化治疗抗肿瘤药物药理学基础抗抗肿瘤瘤药物分物分类药效学特点效学特点药代学特点代学特点毒副作用与防治原毒副作用与防治原则耐耐药性与性与对策策抗肿瘤药物传统分类来源和作用机制来源和作用机制烷化剂抗代谢药物抗生素植物类激素其他(铂类、靶向等)药物作用的分子靶点物作用的分子靶点作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于DNA模板影响R
3、NA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物影响蛋白质合成的药物其他类型的药物临床药理学分类细胞毒胞毒类药物物作用于作用于DNA化学化学结构的构的药物物烷化化剂铂类化合物化合物丝裂霉素裂霉素蒽蒽环类影响核酸合成的影响核酸合成的药物物二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂胸腺核苷合成胸腺核苷合成酶抑制抑制剂嘌呤核苷合成呤核苷合成酶抑制抑制剂核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂DNA多聚多聚酶抑制抑制剂作用于核酸作用于核酸转录的的药物物放放线菌素菌素D、光、光辉霉素霉素作用于拓扑异构作用于拓扑异构酶的抑制的抑制药物物作用于有作用于有丝分裂期,干分裂期,干扰微管微管蛋白合成的蛋白合成的药物物其他其
4、他细胞毒胞毒药物物激素激素类抗雌激素抗雌激素芳香化芳香化酶抑制抑制剂孕激素孕激素性激素性激素抗雄激素抗雄激素黄体生成素黄体生成素释放激素激放激素激动剂/拮抗拮抗剂生物反生物反应调节剂单克隆抗体克隆抗体其他:其他:细胞分化胞分化诱导剂细胞凋亡胞凋亡诱导剂新生血管生成抑制新生血管生成抑制剂表皮生表皮生长因子受体抑制因子受体抑制剂基因治基因治疗瘤苗瘤苗辅助助药升血升血药、止吐、止吐药、镇痛痛药、抑制破骨、抑制破骨细胞胞药物物不同抗肿瘤药物作用机制作用于作用于DNA化学化学结构的构的药物物烷化化剂:氮芥、:氮芥、环磷磷酰胺、异胺、异环磷磷酰胺、胺、亚硝硝脲类和塞替派和塞替派铂类化合物:化合物:顺铂、卡
5、、卡铂、草酸、草酸铂丝裂霉素裂霉素蒽蒽环类:多柔比星、表柔比星等:多柔比星、表柔比星等(一)细胞毒类抗肿瘤药作用于DNA化学结构的药物本本类药物可使物可使细胞中核酸、蛋白胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、上的氨基、羟基、基、巯基以及基以及嘌呤基等呤基等烷基化,从而改基化,从而改变其其结构和功能、使构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。胞死亡。分裂增殖快的分裂增殖快的肿瘤瘤细胞首先受抑制,表胞首先受抑制,表现为治治疗作用。作用。骨髓骨髓细胞和胞和肠道上皮道上皮细胞增殖亦快胞增殖亦快对肿瘤瘤细胞和正常胞和正常细胞的胞的选择性低,毒性大。性低,毒性大。细胞周期非特异
6、性胞周期非特异性药物物烷化剂代表代表药物物-环磷磷酰胺(胺(CTX)作用特点:需在体内作用特点:需在体内经代代谢成有活性的磷成有活性的磷酰胺氮芥后胺氮芥后发挥烷化作用,抑制化作用,抑制DNA合成,干合成,干扰DNA和和RNA功能。功能。临床床应用:用于淋巴瘤、多用:用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养细胞病、胞病、脑、乳腺、乳腺、颈、子、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的部位的恶性性肿瘤以及儿童的一些瘤以及儿童的一些恶性性肿瘤。瘤。不良反不良反应:骨髓抑制、膀胱炎。:骨髓抑制、膀胱炎。亚硝基脲类卡莫司汀卡莫司汀特点:能通特点:能通过血血脑屏障
7、。屏障。临床作用:床作用:对脑瘤、瘤、脑转移瘤和移瘤和脑膜白血病有效,膜白血病有效,对恶性性淋巴瘤、多淋巴瘤、多发性骨髓瘤,与其他性骨髓瘤,与其他药物合用物合用对恶性黑色素瘤性黑色素瘤有效。有效。不良反不良反应:主要:主要为延延迟性骨髓抑制性骨髓抑制剂,骨髓抑制,骨髓抑制经常常发生生在用在用药后后46周,白周,白细胞最低胞最低值见于于56周。周。破坏DNA的抗生素丝裂霉素(裂霉素(MMC)作用特点:抑制作用特点:抑制DNA合成,可引起合成,可引起DNA单链断裂和染色体断裂;断裂和染色体断裂;对细菌有抗菌作用,是一种菌有抗菌作用,是一种细胞周期非特异性的胞周期非特异性的药物。物。临床床应用:治用
8、:治疗各种各种实体瘤,与体瘤,与5-FU、多柔比星、多柔比星联合合应用能有效用能有效地地缓解胃腺癌和肺癌,与解胃腺癌和肺癌,与环磷磷酰胺、塞替胺、塞替哌合用,可提高治合用,可提高治疗恶性性淋巴瘤淋巴瘤疗效。效。不良反不良反应:主要:主要为毒性持久的骨髓抑制毒性持久的骨髓抑制,最危,最危险的毒性表的毒性表现为溶血溶血性尿毒性尿毒综合症合症,当,当总剂量高于量高于70mg/m2时,肾衰的衰的发生率高达生率高达28%。破坏DNA的抗生素博来霉素(博来霉素(BLM)作用特点作用特点:抑制:抑制DNA、RNA及蛋白及蛋白质合成。合成。为细胞周期非特异胞周期非特异性性药物。物。临床床应用用:对鳞状上皮状上
9、皮细胞癌、睾丸癌、胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有性淋巴癌有较好好疗效。治效。治疗睾丸癌睾丸癌时与与长春碱、春碱、顺铂合用可使部分患者合用可使部分患者获完全完全缓解。解。不良反不良反应:对骨髓抑制很骨髓抑制很轻,肺,肺间质纤维化是本品的最化是本品的最严重的重的毒性。毒性。与DNA共价结合的金属化合物顺铂(DDP)作用特点作用特点:在体内可被水解,形成活:在体内可被水解,形成活泼的的带正正电的水化分子与的水化分子与鸟嘌呤的呤的7位上的位上的N结合,引起合,引起DNA链间或或链内交内交联,从而抑制,从而抑制DNA复制和复制和转录,导致致DNA断裂和断裂和误码,抑制,抑制细胞有胞有丝分裂,作分裂,作用用较
10、强而持久。抗癌而持久。抗癌谱较广,广,为细胞周期性非特异性胞周期性非特异性药物。物。临床床应用用:广:广谱。不良反不良反应:常:常见严重的毒性是由于直接重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引小管的毒性作用而引起的起的肾功能功能损害;骨髓抑制多害;骨髓抑制多发生在生在剂量超量超过100mg/(m2.d)的)的病人。病人。与DNA共价结合的金属化合物卡卡铂(碳(碳铂,顺二氨二氨环丁丁烷铂)为第二代第二代铂类化合物,作用机制、适化合物,作用机制、适应症与症与顺铂相同。耳毒性和相同。耳毒性和神神经毒性。骨髓抑制比毒性。骨髓抑制比顺铂强,肾毒性和致吐性低于毒性和致吐性低于顺铂。不良反应不良反应顺铂顺铂
11、卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂适应症适应症广泛应用于多种广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂抗瘤谱与顺铂基本一致基本一致胃,结、直肠胃,结、直肠癌癌肾毒性肾毒性+耳毒性耳毒性+外周神经毒性外周神经毒性+白细胞减少白细胞减少+血小板减少血小板减少+消化道毒性消化道毒性+剂量限制性剂量限制性肾毒性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性外周神经毒性影响核酸合成的影响核酸合成的药物物二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂:甲氨蝶呤:甲氨蝶呤胸腺核苷合成胸腺核苷合成酶抑制抑制剂:氟尿:氟尿嘧啶、氟、氟脲苷、替加氟、卡培他苷、替加氟、卡培他滨嘌呤核苷合成呤核苷合成酶抑制抑制剂:巯嘌呤、硫呤、硫鸟嘌呤等呤
12、等核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂:羟基基脲DNA多聚多聚酶抑制抑制剂:阿糖胞苷:阿糖胞苷.破坏DNA结构和功能的药物,烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物,如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱类等酶等微管抗嘌呤药:巯嘌呤、硫鸟嘌呤抗叶酸药:二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录RNA的药物,如放线菌素类、柔红霉素、多柔比星等甾体激素药:雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药:氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质RNA二氢叶酸还原酶抑
13、制剂甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(MTX)作用特点:与二作用特点:与二氢叶酸叶酸还原原酶(DHFR)有高)有高亲和力,可和力,可竞争性地与争性地与DHFR结合,阻止合,阻止FH2还原成原成FH4,DNA和和RNA的合成中断,的合成中断,产生生细胞毒作用。胞毒作用。临床床应用:儿童急性淋巴性白血病,若与用:儿童急性淋巴性白血病,若与长春新碱、春新碱、强的的松、松、6-巯基基嘌呤合用,呤合用,90%可完全可完全缓解;与解;与5-FU、更生霉、更生霉素合用可使部分患者素合用可使部分患者长期期缓解。解。不良反不良反应:骨髓和胃:骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制,胃道上皮毒性。骨髓抑制,胃肠道反道反应嘧啶核苷酸合成
14、抑制剂氟尿氟尿嘧啶(5-FU)作用特点:在体内作用特点:在体内经活化途径生成活化途径生成5-氟尿氟尿嘧啶脱氧核苷酸,脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成抑制胸苷酸合成酶的活性,使脱氧胸苷酸缺乏,的活性,使脱氧胸苷酸缺乏,DNA合成合成障碍。障碍。5-FU是一种不典型的是一种不典型的细胞周期特异性胞周期特异性药,它除了主,它除了主要作用于要作用于S期外,期外,对其他期的其他期的细胞亦有作用。胞亦有作用。5-FU的代的代谢物也可以物也可以伪代代谢物形式物形式掺入到入到RNA和和DNA中,影响中,影响细胞功能,胞功能,产生生细胞毒性。胞毒性。临床床应用:主要用:主要应用于胃用于胃肠道道肿瘤、乳腺癌治瘤、乳腺癌
15、治疗。不良反不良反应:主要骨髓和胃:主要骨髓和胃肠道毒性。道毒性。卡培他滨肝肝羧酸酸酯酶将卡培他将卡培他滨水解水解为5-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷(5-DFCR)卡培他滨适适应证:1250mg/m2,一日两次,一日两次ADR:腹泻、手足:腹泻、手足综合征合征禁忌症:二禁忌症:二氢嘧啶脱脱氢酶缺陷患者禁用。缺陷患者禁用。CLCr低于低于30 mL/min,永久停永久停用用DDI:卡培他卡培他滨抑制抑制CYP2C9 同工同工酶,与,与CYP2C9 底物底物华法林法林联用,用,应常常规监测INR;与苯妥英合用,常;与苯妥英合用,常规监测苯妥英的血苯妥英的血浆浓度。度。索夫立定及其同型物索夫立定及其同
16、型物给药后,开始卡培他后,开始卡培他滨治治疗至少至少4 周的等待周的等待期。期。注意事注意事项卡培他卡培他滨与食物一同服用。与食物一同服用。注意腹泻和手足注意腹泻和手足综合症的合症的处理理作用于核酸作用于核酸转录的的药物物放放线菌素菌素D、阿克拉霉素、光、阿克拉霉素、光辉霉素霉素作用于拓扑异构作用于拓扑异构酶的抑制的抑制药物:物:伊立替康伊立替康托泊替康托泊替康羟喜喜树碱碱依托泊苷依托泊苷替尼泊苷替尼泊苷伊立替康伊立替康依托泊苷(依托泊苷(VP-16):S期和期和G2期的期的细胞胞对其最其最为敏感。敏感。抗癌抗癌谱较广。广。对小小细胞肺癌有效率达胞肺癌有效率达40%。替尼泊苷替尼泊苷:作用和作
17、用机制与依托泊苷相似,作用和作用机制与依托泊苷相似,S期和期和G2期期细胞周期特异性的胞周期特异性的细胞毒胞毒药物。物。能通能通过血血脑屏障,屏障,对治治疗恶性性脑瘤极瘤极为有利,与洛莫司丁又有利,与洛莫司丁又协同作用。同作用。适用于适用于恶性淋巴瘤,霍奇金病,急性白血病,性淋巴瘤,霍奇金病,急性白血病,颅内内恶性性肿瘤,膀胱癌,瘤,膀胱癌,神神经母母细胞瘤和儿童的其他瘤体。胞瘤和儿童的其他瘤体。作用于有作用于有丝分裂期,干分裂期,干扰微管蛋白合成的微管蛋白合成的药物物紫杉紫杉类长春碱春碱类高三尖杉高三尖杉酯碱碱紫杉醇(紫素,泰素)紫杉醇(紫素,泰素)作用特点作用特点:与:与细胞中微管蛋白胞中
18、微管蛋白结合,抑制微管多聚化而使之合,抑制微管多聚化而使之稳定,从而阻断定,从而阻断细胞的有胞的有丝分裂,使之停止于分裂,使之停止于G2晚期和晚期和M期。此期。此外,紫杉醇尚可激活巨噬外,紫杉醇尚可激活巨噬细胞起胞起杀灭肿瘤的作用。当其瘤的作用。当其对干干扰素合用素合用时,对激活巨噬激活巨噬细胞溶解胞溶解肿瘤有增瘤有增强作用。作用。临床床应用用:为治治疗卵巢癌和乳腺癌的一卵巢癌和乳腺癌的一线药物,黑色素瘤、物,黑色素瘤、结肠癌亦有效。癌亦有效。不良反不良反应:骨髓抑制,神:骨髓抑制,神经毒性和心毒性和心脏毒性。毒性。v紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处?紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋
19、白结合型紫杉醇区别之处?紫杉醇紫杉醇 助溶剂聚氧乙基代蓖麻油,容器和输液器不含聚氯助溶剂聚氧乙基代蓖麻油,容器和输液器不含聚氯乙烯(乙烯(PVC),延长输液时间),延长输液时间紫杉醇脂质体:主要成份为紫杉醇,辅料为:卵磷脂、胆紫杉醇脂质体:主要成份为紫杉醇,辅料为:卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇,预处理同紫杉醇,固醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇,预处理同紫杉醇,只能用只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释,专用振荡器,输液葡萄糖注射液溶解和稀释,专用振荡器,输液器无特殊要求器无特殊要求白蛋白结合型紫杉醇:推荐白蛋白结合型紫杉醇:推荐剂量剂量增加增加,无无需预需预处理,神处理,神经经毒
20、性较低毒性较低不良反应多西他多西他赛:骨髓抑制、:骨髓抑制、过敏反敏反应、液体潴留并液体潴留并发水水肿反反应、神神经毒性、心血管副作用、脱毒性、心血管副作用、脱发、转氨氨酶升高等;升高等;使用多使用多西他西他赛的早期,大的早期,大约50的患者在的患者在34个周期后,出个周期后,出现体体液潴留症状,如踝骨水液潴留症状,如踝骨水肿、胸腔、胸腔积液和腹水等。液和腹水等。紫杉醇:骨髓抑制、紫杉醇:骨髓抑制、过敏反敏反应、胃胃肠道反道反应、神、神经毒性、毒性、心血管副作用、脱心血管副作用、脱发、肝、肝脏毒性、毒性、输注注药物的静脉和物的静脉和药物物外渗局部的炎症。外渗局部的炎症。紫杉紫杉醇注射醇注射剂是
21、是由由50乙醇与乙醇与50聚氧乙聚氧乙烯蓖麻油衍生物蓖麻油衍生物配制而成;配制而成;急性超敏反急性超敏反应:氧乙聚:氧乙聚烯蓖麻油引起。蓖麻油引起。预处理:理:常用的常用的药物物组合是地塞米松合是地塞米松+苯海拉明苯海拉明+组胺胺H2受体拮抗受体拮抗剂多西他多西他赛是由乙醇和吐温是由乙醇和吐温-80配制而成配制而成3天天地塞米地塞米松松预处理,理,预防防体液体液潴留及血管水潴留及血管水肿干扰微管蛋白形成的药物长春新碱(春新碱(VCR)作用特点作用特点:通:通过与微管蛋白与微管蛋白结合,阻止微管装配,影响合,阻止微管装配,影响纺锤丝形成,从而阻断有形成,从而阻断有丝分裂,使分裂,使细胞分裂停止于
22、胞分裂停止于M期,是期,是M期期细胞周期特异性胞周期特异性药物。物。临床床应用用:长春新碱主要用于治春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍奇金急性淋巴性白血病、霍奇金病和病和恶性淋巴瘤。性淋巴瘤。单独使用独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达解率达50%,与,与泼尼松合用可达尼松合用可达90%。不良反不良反应:神:神经毒性毒性为限制限制剂量毒性。量毒性。长春地辛春地辛:作用机制与:作用机制与长春新碱相同,其作用春新碱相同,其作用强度度为长春新碱春新碱的的310倍,适用于急性淋巴性白血病、慢性粒倍,适用于急性淋巴性白血病、慢性粒细胞白血病的胞白血病的突突发危象。危象
23、。其他其他细胞毒胞毒药物物L-门冬冬酰胺胺酶、达卡巴、达卡巴嗪阻止原料供应的药物门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶)作用特点:能催化门冬酰胺分解,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应,从而干扰蛋白质合成,抑制细胞生长。临床应用:对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以上,用于肿瘤治疗时,应该与其他抗癌药联合应用。不良反应:过敏性休克、荨麻疹、低蛋白血症、外围组织水肿、高血糖、精神症状和胃肠道反应。(二)激素类抗雌激素抗雌激素芳香化芳香化酶抑制抑制剂孕激素孕激素性激素性激素抗雄激素抗雄激素黄体生成素黄体生成素释放激素激放激素激动剂/拮抗拮抗剂 乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。因此,用激素
24、或其拮抗剂调节体内激素平衡,可抑制这些肿瘤生长,而且无骨髓抑制等不良反应。雄激素:对晚期乳癌、绝经前后5年以内的病人,以及有骨转移者疗效较好。雌激素:主要用于前列腺癌,也用于晚期乳腺癌。孕激素:可使部分子宫内膜癌症状改善,肿瘤缩小,生存期延长。肾上腺皮质激素:有抑制淋巴组织的作用,对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴溜的疗效较好,作用发生快,但不持久,应合用有效抗癌药与抗菌药。他莫昔芬(三苯氧胺)作用特点:能与雌二醇竟争与雌激素受体结合。诱导改变受体的三维空间形状,阻止受体与DNA上的雌激素反应成分相结合,使转录等过程不能进行,从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长。临床应用:用于乳腺癌ER(+)的内
25、分泌治疗首选药物之一。戈舍瑞林:是促黄体生成素戈舍瑞林:是促黄体生成素释放激素的一种放激素的一种类似似物,物,长期使用抑制期使用抑制脑垂体促黄体生成素的合成,垂体促黄体生成素的合成,从而引起男性血清睾丸从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下和女性血清雌二醇的下降。人工去降。人工去势。绝经前女性前女性联合芳香化合芳香化酶抑制抑制剂治治疗ER(+)乳腺癌。乳腺癌。联合比卡合比卡鲁胺治胺治疗未去未去势前列前列腺癌。腺癌。选择性芳香化性芳香化酶抑制抑制剂:来曲:来曲唑、阿那曲、阿那曲唑、依、依西美坦,西美坦,绝境后境后ER(+)乳腺癌乳腺癌非甾体非甾体类抗雄激素抗雄激素药物:比卡物:比卡鲁胺,与雄
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