亚胺培南和美罗培南的比较ppt课件.pptx
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1、同门不同门不同性同性泰能泰能(亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁)与美罗培南的比较与美罗培南的比较09-2016-AINF-1015212-0043全球全球30年、中国年、中国20年年泰能泰能引领引领碳青霉烯药物碳青霉烯药物领域发展领域发展80S90S21世纪世纪1985年泰能年泰能(亚胺亚胺培培南南)在在日本上市日本上市2007年多利培南在日本上市年多利培南在日本上市(帕尼培南帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市)上市)1.Zhanel GG et al.Drugs 2007;67(7):1027-10522.王睿王睿.中国实用内科杂志中国实用内科杂志.2
2、008;28(7):602-6053.刘文静等刘文静等.中国感染与化疗杂中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-4711987年泰能年泰能获得获得美国美国FDA批准批准1994年泰能年泰能在在中国上市中国上市1994年帕尼培南在日本上市年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国年美罗培南获得美国FDA批准批准2001年厄他培南获得美国年厄他培南获得美国FDA批准批准2002年厄他培南在美国上市年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上年厄他培南在中国上市市目前全球共目前全球共6种、中国共种、中国共5种碳青霉烯药物用于临床种碳青霉烯
3、药物用于临床1,2,3泰能泰能、美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物药物1,2,3R1 P1029 C2 Table 1.R2 P602 C2 Par1 L2-3R3 P469 C1 Par1 L2-8碳青霉烯同属一类抗生素,既有相同的特点,也有不同的特性碳青霉烯同属一类抗生素,既有相同的特点,也有不同的特性泰能泰能与与美罗培南有何异同?美罗培南有何异同?同门是否同性?同门是否同性?碳青霉烯类药物作用碳青霉烯类药物作用机制相似机制相似 碳青霉烯类独特的化学结构导致其高度稳定,具有广谱、抗菌活性强的特点4羟乙基保护碳青霉烯类羟乙基保护碳青霉烯类不被不被-内酰胺
4、酶水解内酰胺酶水解反式结构决定其对反式结构决定其对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定C1链上的碳原子结构与链上的碳原子结构与碳青霉烯类的抗菌谱及碳青霉烯类的抗菌谱及抗菌活性密切相关抗菌活性密切相关4.Papp-Wallace KM et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2011;55(11):49434960E1+SE1:SE1-S酰化作用酰化作用碳青霉烯类与碳青霉烯类与PBP结合,形成结合,形成碳青霉烯:碳青霉烯:PBP化合物化合物由于碳青霉烯类的酰化由于碳青霉烯类的酰化作用,作用,PBP被灭活被灭活 碳青霉烯类与PBPs(青霉素结合蛋白)紧密结合,
5、从而发挥杀菌作用4R4 P4945 FIG.2.(C)P4945 FIG.2.(D)P4945 FIG.2.(F)R4 P4946 C1 FIG.3.(A)R4 P4946 C1 FIG.3.(A)u泰能泰能与美罗培南药理学对比与美罗培南药理学对比u泰能泰能与与美罗培南抗菌活性对比美罗培南抗菌活性对比u泰能泰能与与美罗培南临床疗效对比美罗培南临床疗效对比u泰能泰能与与美罗培南安全性对比美罗培南安全性对比u泰能泰能与与美罗培南性价美罗培南性价比对比比对比泰能泰能与美罗培南与美罗培南-同门并不同性同门并不同性5.Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(
6、5):539-549.6.Dreetz M et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.1996,40(1):105109Cmax=最高血药浓度;最高血药浓度;AUC=药时曲线下面积药时曲线下面积人群人群药代参数药代参数亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南 健康志愿者健康志愿者6Cmax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 14.4*70.5 10.3重症脓毒症患者重症脓毒症患者5Cmax(mg/L)90.150.9*46.514.6AUC(mgh/L)20885.9*92.521.4对于碳青霉烯类抗生素,除需要重视
7、对于碳青霉烯类抗生素,除需要重视Cmax和和AUC外,外,TMIC是评价抗生素抗菌活性非常重要的药理学指标是评价抗生素抗菌活性非常重要的药理学指标亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南*p 0.05,*p 18岁伴有脓毒血症的危重患者中评论了泰能与美罗培南的药动学和药效学差异,患者随机接受泰能1g(n=10)或美罗培南1g(n=10)静脉给药,按优良试验用的标准品测定3份血清和尿液标本中的浓度,采用梯形规则测定血清AUC及其无穷大值,Cmax为观察值,测定泰能组和美罗培南组中每例患者的TMIC和T4MICR6 P107 TABLE 1R5 P543 C1 Ta
8、ble II.R5 P545 C2 Par3 L1-6 碳青霉烯类是时间依赖性抗生素%TMIC是评估PK/PD的主要参数7,8,37PK/PD靶值靶值7,8:青霉素类青霉素类50%头孢菌素类头孢菌素类60%70%碳青霉烯类碳青霉烯类 40%7.Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S428.Pai AB,et al.Adv Chronic Kidney Dis.2006 Jul;13(3):259-70.37.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-750AUCTMICCmax药物浓度药物浓度药物作用时间药物作用时间(
9、h)MIC%TMICR7 Ps44 Table 1.R8 P260 C1 Figure 1.R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 专家认为专家认为内酰胺类药物内酰胺类药物治治疗威胁生命的重疗威胁生命的重症感染时,症感染时,应维持应维持TMIC时间达时间达66%-100%9部分研究显示,对于耐药菌部分研究显示,对于耐药菌感染,当感染,当内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC时间达时间达90%-100%时可获得杀菌时可获得杀菌效应效应9延长碳青霉烯延长碳青霉烯TMIC时间可获得更好的疗效时间可获得更好的疗效37治疗细菌感染时,除根
10、据患治疗细菌感染时,除根据患者感染部位、感染严重程度者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外,和病原菌选用抗菌药物外,应参考药物重要的应参考药物重要的PK/PD参参数制定给药方案数制定给药方案TMIC是评估碳青霉烯类药是评估碳青霉烯类药物物PK/PD的重要参数,延长的重要参数,延长TMIC时间可获得更好的时间可获得更好的疗效疗效379.Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):78578737.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版:年第一版:73
11、-75R9 P785 C1 Par1 L13-17 p786 C2 Par1 L3-5R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 泰能泰能%TMIC长达长达8小时小时5对重症脓毒症患者研究显示对重症脓毒症患者研究显示:在前3个小时里,亚胺培南的血清浓度高于美罗培南但无显著差异,之后,两者浓度都趋于平稳;即使在病原体在病原体MIC4mg/L时,时,亚胺培南单次给药后仍可亚胺培南单次给药后仍可维持维持TMIC时间达时间达8小时小时;而美罗培南仅在病原体而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时,时,TMIC时间达到时间达到8小时小时5导致脓毒症的病原体包括:铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎
12、克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等导致脓毒症的病原体包括:铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度亚胺培南血清浓度(mg/L)时间时间(h)美罗培南血清浓度美罗培南血清浓度(mg/L)时间时间(h)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L5.Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.R5 P543 C2 Fig.1 P544 C1 Fig.2 u泰能泰能与美罗培南药理学对比与美罗培南药理学对比u泰能泰能与与美罗培南抗菌活性对比美罗培南抗菌活性对比u泰能泰能与
13、与美罗培南临床疗效对比美罗培南临床疗效对比u泰能泰能与与美罗培南安全性对比美罗培南安全性对比u泰能泰能与与美罗培南性价美罗培南性价比对比比对比泰能泰能与美罗培南与美罗培南-同门并不同性同门并不同性大肠埃希菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌ESBL(+)肺炎克雷伯菌ESBL(+)02040608010099.49799.498.499.196.599.898.4亚胺培南美罗培南亚胺培南对肠杆菌的敏感率与美罗培南相似亚胺培南对肠杆菌的敏感率与美罗培南相似10-11敏感率敏感率(%)数据来自数据来自2011年年Mohnarin 年度报告年度报告注:因注:因2011年年Mohnarin未未公布肠杆菌公布肠杆菌科
14、科ESBL相关数据,因此此数据沿用相关数据,因此此数据沿用09年数据年数据大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率率10.肖永红,等.中国临床药理学杂志.2012;22(22):4946-495211.吕媛,等.中国临床药理学杂志.2011;5(27):340-347N=18594N=11970N=11513N=7282N=10962N=8892N=4771N=3763R10 P529 表6 R11 P342 表2 日本已现日本已现ISMRK耐药菌案例耐药菌案例日本出现对泰能敏感,对美罗培南耐药肺炎克雷伯菌美罗培南耐药肺炎克雷伯菌(ISMRK)案例美罗
15、培南对ISMRK的MIC约为2g/mL,而亚胺培南MIC约为1g/mL12,13,14ISMRK的耐药机制分析:ISMRK主要携带主要携带blaIMP-6和和blaCTX-M-2自行传播的质粒对美罗培南产生自行传播的质粒对美罗培南产生耐药性耐药性12,13,1412.S Kayama,et al.Ann Lab Med.2013;33:383-38513.T Harino,et al.Journal of Clinical Microbiology.2013;51(8):2735-2738.14.N Shigemoto,et al.Diagnostic Microbiology and Inf
16、ectious Disease.72(2012)109112ISMRK指指亚胺培南亚胺培南敏感敏感但对但对美罗培南耐药美罗培南耐药的肺炎克雷伯的肺炎克雷伯菌菌12,13,14R12 P383 Title P383 C1 Par2 L5-6 P383 C2 Par1 L1-2 R13 P2735 C1 Par1 L1-7 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9 鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率率分别为分别为48.1%和和46.8%4
17、,15,16,17敏感敏感率率(%)数据来自数据来自2009年中国年中国CHINET细菌耐药监测结果:不动杆菌细菌耐药监测结果:不动杆菌属对抗菌药物的敏感率属对抗菌药物的敏感率(n=4796)若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感,首选亚胺培首选亚胺培南南若亚胺培南耐药,可用多粘菌素E(一线)16热病热病/桑福德抗微生物指桑福德抗微生物指南南15鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率分别为分别为48.1%和和46.8%1715.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南16.Garnacho-Montero J et al.Curr Opi
18、n Infect Dis.2010;23(4):332339.17.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334美罗培南亚胺培南0102030405046.848.1R15 P38 Table1A R16 P334 C2 Par1 L8-11 R17 P332 表14 亚胺培南美罗培南多利培南0102030405032.53017.5泰能泰能与头孢哌酮与头孢哌酮/舒巴坦联合舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的协同作用佳对鲍曼不动杆菌的协同作用佳18百分比百分比(%)亚胺培南与头孢哌酮亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生舒巴坦联合可产生32.5%的的协同作用协同作用18N=40株株三种
19、碳青霉烯类联合头孢哌酮三种碳青霉烯类联合头孢哌酮/舒巴坦治疗结果比较舒巴坦治疗结果比较协同作用:两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好协同作用:两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好一项体外研究,评估碳青霉烯类药物一项体外研究,评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物与其他类抗菌药物(头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、多西舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应对鲍曼不动杆菌的联合效应18.Kiratisin P et al.International Journal
20、 of Antimicrobial Agents.2010;36:243246N=7N=12N=13R18 P244 C2 Par2 L4-5 R18 P243 Abstract 外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用作用19铜绿假单胞菌存在多种外排泵,如铜绿假单胞菌存在多种外排泵,如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM21研究显示,亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物,表达外排泵的菌株研究显示,亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物,表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性;不影响其抗菌活性;但表达外排泵的菌株可对美罗培
21、南耐但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药药20铜绿假单胞菌外排铜绿假单胞菌外排泵影响着碳青霉烯耐药泵影响着碳青霉烯耐药21碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物21MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ泰能泰能否否否否否否帕尼培南帕尼培南是是是是否否美罗培南美罗培南是是否否是是19Zhou Mingming et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(14):1786-1789.20.Livermore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:63440.21.Okamoto K et al.J Infect Chemoth
22、er.2002;8:371373.R19 P1789 C1 Par2 L1-2 R20 P635 Table 1.R21 P371 Abstract P373 Table 2.亚胺培南对部分亚胺培南对部分G+菌的抗菌活性高于美菌的抗菌活性高于美罗培南罗培南细菌细菌MIC90(mg/L)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌化脓性链球菌0.0080.008无乳链球菌无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌青霉素敏感肺炎链球菌0.0080.008青霉素中介肺炎链球菌青霉素中介肺炎链球菌
23、0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌粪肠球菌416屎肠球菌屎肠球菌816产单核细胞李斯特菌产单核细胞李斯特菌0.120.12体外研究体外研究显示,亚胺培南对显示,亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于菌的抗菌活性高于美罗培南美罗培南11.Zhanel GG et al.Drugs 2007;67(7):1027-1052R1 P1032 Table II.u泰能泰能与美罗培南药理学对比与美罗培南药理学对比u泰能泰能与与美罗培南抗菌活性对比美罗培南抗菌活性对比u泰能泰能与与美罗培南临床疗效对比美罗培南临床疗效对比u泰能泰能与与美罗培南安全性对比美罗培南安全性对比u泰能泰能与
24、与美罗培南性价美罗培南性价比对比比对比泰能泰能与美罗培南与美罗培南-同门并不同性同门并不同性亚胺培南(1.5g/天)美罗培南(3.0g/天)01231.82.5泰能泰能迅速缓解腹腔感染迅速缓解腹腔感染发热症状,缩短治疗时间发热症状,缩短治疗时间2222.Basoli A et al.Scand J Infect Dis.1997;29(5):503-8.亚胺培亚胺培南南1.5g/天退热更快、疗程更天退热更快、疗程更短短22一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究,纳入,纳入201名腹腔感染患者,分为两组亚胺培南名腹腔感染患者,分为两组亚胺培南/西司他
25、丁组西司他丁组(n=101)1.5g/d静脉滴注;美罗培南组(静脉滴注;美罗培南组(n=100)3g/d静脉滴注,治疗至少静脉滴注,治疗至少5天,评估天,评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染感染的临床疗效、杀菌效果和安全性的临床疗效、杀菌效果和安全性研究结果显示亚胺培南研究结果显示亚胺培南/西司他丁西司他丁1.5 g/天与美罗培南天与美罗培南3.0 g/天的临床、细菌学天的临床、细菌学结果以及副作用结果以及副作用的发生率的发生率相当相当平均退热时间平均退热时间(天天)平均治疗时间平均治疗时间(天天)n=101n=101n=100P=0.046P=0.019n=100亚胺
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