恶性肿瘤生物治疗ppt课件.ppt
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1、恶性肿瘤生物治疗吴晖福建省肿瘤医院肿瘤生物治疗是应用生物大分子(细胞、核酸、蛋白质、肽)或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤。作用机制包括干扰肿瘤生物学行为,如肿瘤生长、分化、凋亡、侵袭、转移和血管生成等调节宿主的抗肿瘤免疫反应使细胞毒性物质集中于肿瘤组织生物治疗范畴比免疫治疗更为广泛,免疫治疗只是生物治疗的一个分支。生物治疗不仅能治疗临床可见肿瘤,而且能延长肿瘤患者的生存时间,改善预后。生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后的第4种治疗手段。分类 单克隆抗体,如C225作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子药物,如吉非替尼细胞因子,如干扰素免疫效应细胞,如CIK细胞免疫刺激剂,如肿瘤细胞疫苗基因
2、药物和免疫毒素,如重组人P53腺病毒干细胞治疗(造血干细胞和间充质干细胞)分子靶向治疗免疫效应细胞治疗1.概述2.2.临床应用3.3.存在问题肿瘤分子靶向治疗定义是针对肿瘤发生、发展过程的关键环节,从分子水平来阻断或逆转其恶性行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。分子靶向药物与细胞毒药物的区别细胞毒药物作用集中在细胞分裂的关键环节,能有效地杀灭快速增殖细胞,包括肿瘤细胞和正常细胞,故毒性大。而分子靶向药物利用正常细胞很少或不表达肿瘤细胞特有的基因或基因表达产物(信号传导蛋白、受体、细胞表面标志物),对其产生毒性,故毒性小。细胞毒性药物往往要用到最大耐受量或剂量限
3、制性毒性时才发挥较好疗效。而分子靶向药用的是理想的生物剂量,它永低于最大耐受量,这样在没有影响疗效的情况下,减少毒副反应的产生。种类细胞信号传导阻滞剂抗肿瘤血管生成治疗针对淋巴细胞表面抗原的单抗凋亡激动剂M-TOR抑制剂结合型单抗多靶点药物组蛋白脱乙酰基酶抑制剂细胞信号传导阻滞剂阻断VEGFVEGF途径 mTOR抑制剂针对淋巴细胞表面抗原的抗体美罗华此药物以极高度亲和力与CD20CD20结合通过CDCCDC和ADCCADCC作用介导细胞毒性诱导细胞内产生抗增殖、促凋亡信号并可提高化疗敏感凋亡激动剂蛋白酶体抑制剂单克隆抗体与毒素偶联物 单克隆抗体与毒素构成的偶联物又称为免疫毒素(immunoto
4、xin,IT)(immunotoxin,IT)免疫毒素通过特异性单克隆抗体与肿瘤细胞表面的相应靶抗原结合后,经内吞作用把免疫毒素带入细胞内,毒素影响肿瘤细胞蛋白代谢,抑制细胞生长,杀伤肿瘤细胞。单抗单克隆抗体与放射性核素偶联物单抗与放射性核素偶联,以单抗与肿瘤细胞表面抗原特异性结合特性,单抗作为引导物,把核素引向肿瘤细胞,杀伤肿瘤细胞另一方面,由于放射性核素的射线照射有一定的射程,当偶联物与肿瘤细胞结合后,对周围细胞也有一定的照射作用,对一些没有特异性抗原表达的细胞也有杀伤作用。单克隆抗体与药物偶联物单克隆抗体与药物偶联物单抗MylotargMylotarg(美罗他格):CD33:CD33单抗
5、药物偶联物,与抗肿瘤抗生素偶联,与髓性白血病细胞CD33CD33抗原结合,而不会与非CD33CD33阳性的细胞如淋巴细胞结合。主要用于治疗急性髓性白血病多靶点药物索拉菲尼1.概述2.2.临床应用3.3.存在问题近年NCCNNCCN指南中分子靶向治疗药物已广泛用于多种恶性肿瘤治疗。涉及病种:恶性淋巴瘤(NHLNHL和HDHD)、多发性骨髓瘤、乳腺癌、NSCLCNSCLC、结直肠癌、胃癌、胃肠间质瘤、肝癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、甲状腺癌、中枢神经系统肿瘤、肾癌、血管肉瘤、恶性纤维瘤、皮肤纤维肉瘤等1616种恶性肿瘤。方法:单药、2 2种靶向药物联合使用(如美罗华+阿仑单抗)、与化疗联合使用、与放疗联
6、合使用适应症:辅助、新辅助、复发转移的晚期治疗(一线或解救治疗)、维持治疗等2010NCCN2010NCCN指南关于结肠癌靶向治疗可切除的TxNxM1TxNxM1辅助或新辅助治疗可选择含5-FU5-FU类方案C225C225或帕尼单抗(KRASKRAS野生型),也可以选择含5-FU5-FU类方案贝伐单抗有潜在可切除的肝/肺转移的晚期患者治疗可选择含5-FU5-FU类方案C225C225或帕尼单抗(KRASKRAS野生型),也可以选择含5-FU5-FU类方案贝伐单抗FOLFOXFOLFOX辅助治疗后1212月内复发者可选择FOLFIRI FOLFIRI C225C225或帕尼单抗(KRASKRA
7、S野生型),也可以选择贝伐单抗晚期或转移患者起始或解救治疗均可选择化疗C225C225或帕尼单抗(KRASKRAS野生型),或化疗贝伐单抗或单用C225C225或帕尼单抗(KRASKRAS野生型)2010NCCN2010NCCN指南关于直肠癌靶向治疗晚期或转移患者起始或解救治疗均可选择化疗C225C225或帕尼单抗(KRASKRAS野生型),或化疗贝划单抗或单用C225C225或帕尼单抗(KRASKRAS野生型)。2 20 01 10 0N NC CC CN N指南关于N NH HL L靶向治疗美罗华可用于B B细胞淋巴瘤,包括C CL LL L/S SL LL L、F FL L、粘膜相关性、
8、大B B、伯基特淋巴瘤、原发皮肤B B细胞、艾滋病相关B B细胞淋巴瘤(C CD D2 20 0+)放射免疫治疗:F FL L(一线或二线)、原发皮肤B B细胞淋巴瘤(二线)阿伦单抗:C CL LL L/S SL LL L、外周T T(二线)万珂:皮肤菌样霉菌病、套细胞淋巴瘤(二线)、外周T T(二线)雷利度胺:套细胞淋巴瘤(二线)、大B B(二线)沙利度胺:套细胞淋巴瘤(二线)T Te em ms si ir ro ol li im mu us s:套细胞淋巴瘤(二线)2 20 00 09 9年中国版N NC CC CN N指南关于乳腺癌靶向治疗曲妥珠单抗化疗可用于H HE ER R-2 2
9、阳性乳腺癌的新辅助、辅助、复发转移患者的治疗曲妥珠单抗耐药者可选择拉帕替尼+卡培他宾2 20 01 10 0年N NC CC CN N指南关于G GI IS SG G靶向治疗格列卫可用于新辅助治疗和不可手术、复发转移患者的一线治疗索坦可作为复发进展者或不能耐受格列卫患者的解救治疗20092009年NCCNNCCN指南关于HER-2HER-2阳性乳腺癌靶向治疗侵润性乳腺癌辅助治疗:曲妥珠单抗可与化疗、放疗、内分泌同时使用,推荐使用时间1年。复发转移的侵润性乳腺癌治疗:可选择曲妥珠单抗化疗,若已用过曲妥珠单抗,则可选择拉帕替尼+化疗。炎性乳癌:可用含曲妥珠单抗的方案行新辅助化疗(不与蒽环类同时使用
10、),术后继续曲妥珠单抗治疗,推荐总疗程1年。原发脑恶性肿瘤复发患者:贝伐单抗化疗是一种治疗选择原发CNS淋巴瘤,首次治疗可选择美罗华单药,复发进展者可选择美罗华替莫唑胺曲妥珠单抗为转移或局部晚期患者的一个治疗选择头颈鳞癌一类推荐C225+C225+同步放疗C225+C225+化疗为复发、不可切除、转移的鼻咽癌联合治疗方案可选择之一,C225C225亦可单药使用万坷、沙利度胺、雷利度胺为一线诱导治疗、维持治疗及解救治疗的重要药物结节性淋巴细胞为主型HD IBHD IB、IIBIIB、IIIIVIIIIV期可选择美罗华化疗累及野放疗甲状腺髓样癌可考虑用小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼为不可切除肝癌C
11、hildChild分级A A或B B患者的治疗选择局部晚期或转移胰腺癌一般情况好者可选择吉西他滨+厄罗替尼1.概述2.临床应用3.3.存在问题疗效预测检测某些特定基因状态可预测疗效,如:(1 1)K KI IT T基因突变状态可预测格列卫或索坦治疗胃肠间质瘤疗效(2 2)K KR RA AS S突变状态可预测抗E EG GF FR R单抗治疗结直肠癌疗效(3 3)E EG GF FR R突变状态可预测E EG GF FR R小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗N NS SC CL LC C的疗效 格列卫400mg/d400mg/d对KIT11KIT11突变人群疗效优于KIT9KIT9突变者对于KIT9K
12、IT9突变者800mg/d800mg/d疗效优于400mg/d400mg/d索坦对于KIT9KIT9突变或野生型KITKIT者疗效较好KRASKRAS突变爱必妥显著提高KRAS野生型结直肠癌患者客观缓解率并降低疾病进展风险-60-40-20020406080疾病进展风险(%)客观有效率(%)-32%65%37%-43%CRYSTAL(KRAS野生型)OPUS(KRAS野生型)目前大部分靶向治疗药物无明确预测疗效的生物标记物,如抗血管生成药同一种生物标记物对同一种靶向治疗药物治疗不同肿瘤的预测意义不同,如K KR RA AS S突变状态可预测C C2 22 25 5治疗结直肠癌疗效,但不能预测C
13、 C2 22 25 5治疗N NS SC CL LC C疗效耐药问题分子靶向药物同样存在耐药问题。一种靶向药物耐药后可考虑增加药物剂量、选择作用机制不同的靶向药物。格列卫治疗胃肠间质瘤原发耐药1 15 5%,治疗2 2-2 2.5 5年5 50 0%以上因继发耐药而进展,对于这部分患者可考虑增加剂量到6 60 00 0-8 80 00 0m mg g/d d或改为索坦,但仍无效,处理?曲妥珠单抗治疗H HE ER RB B2 2阳性晚期乳腺癌T TT TP P在4 4-6 6月,进展或发生脑转移者可考虑联用小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼,或改为拉帕替尼加化疗,再进展处理?美罗华治疗B B细胞淋
14、巴瘤无效或复发进展后可选择放射免疫偶联物或新一代抗C CD D2 20 0单抗。如结直肠癌C C2 22 25 5原发或继发耐药,可选择贝伐单抗。疗效评价临床获益率临床获益率PET-CTPET-CTPET-CTPET-CTCTCTCTCT的肿瘤密度的肿瘤密度MRIMRIMRIMRI的功能成像的功能成像FDC-PETFDC-PET以检测肿瘤组织的代谢改变为基础以检测肿瘤组织的代谢改变为基础,利用肿瘤组织利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显像代谢旺盛的特点而与周围组织区分显像常可及时反映常可及时反映MTTMTTMTTMTT治疗的有效性治疗的有效性,对早期疗效的评对早期疗效的评价具有较高的敏
15、感性价具有较高的敏感性,通常比通常比CTCTCTCT提早数周发现治疗提早数周发现治疗起效起效,及时发现无效病例及时发现无效病例与远期疗效明显相关与远期疗效明显相关可以防止低估格列卫疗效导致不当停药可以防止低估格列卫疗效导致不当停药缺点缺点:检查费用贵检查费用贵,存在假阳性和假阴性存在假阳性和假阴性ChoiChoi标准CR:CR:所有可测量病灶和不可测量病灶消失,无新病灶PR:CTPR:CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%10%或肿瘤密度下降15%15%S:S:不符合CRCR、PRPR、PDPDPD:CTPD:CT提示可测量病灶最长径之和增加10%,10%,并且HUHU改变不符合PRPR标
16、准;出现新病灶;瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加ChoiChoi标准与RECISTRECIST标准比较能够更早期、更敏感地评估格列卫的疗效,与FDG-FDG-PETPET有非常好的一致性更有效地预测患者的总体生存和无进展生存等生存指标因此目前认为格列卫的治疗胃肠间质瘤缓解最佳标准除了应当包括肿瘤大小或疾病稳定外,还应当包括肿瘤密度的下降(CT(CT上常反应肿瘤发生坏死、囊性、黏液变性)和代谢活性的改变ChoiChoi标准或RECISTRECIST标准判定有效和无效与TTPTTP相关性ChoiChoi标准RECISTRECIST标准如何提高疗效目前分子靶向治疗疗效尚不理想,部分单用效果欠佳
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