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腹腔热灌注进展腹腔热灌注进展研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用质 量 控 制研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用临 床 研 究研 究 背 景疾病腹腔转移率5年生存率胃 癌6020结直肠癌4044卵 巢 癌7030腹膜假性黏液瘤9550胆管癌70%10%胰腺癌80%5%常见肿瘤腹腔种植转移发生率研 究 背 景胃 癌大 肠 癌黏 液 瘤卵 巢 癌肝 胆 系 癌恶 性 腹 水早、多、重、差！研 究 背 景侵犯浆膜+手术创伤淋巴受侵+淋巴清扫血管受侵+术中出血腹腔内游离癌栓纤维包裹炎症细胞渗透生长因子激发肿瘤种植胃癌种植机制研 究 背 景研 究 背 景研 究 背 景 种子-土壤学说癌细胞脱落 形成适合癌细胞种植的 “土壤环境”血凝块 血液残留物 种子 创面 愈合 术后机体免疫力降低腹膜损伤间皮组织 裸露纤维素沉着生长因子炎性细胞广州保瑞医疗技术有限公司研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用质 量 控 制研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用临 床 研 究概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温 充盈腹腔并循环灌注一定时间。目的：用于容量清除游离癌细胞、亚临床病灶和3mm以下微 小癌结节，预防和治疗腹膜 种植转移。Hyperthermic Intraperitoneal ChemotherapyHIPEC理 论 基 础精准控温：测温精度：0.1，控温精度：0.1，流量精度：400-600 ml5%。精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔，不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。精准清除：超微过滤精度：15-20 m，容量清除游离癌细 胞、亚临床病灶和3 mm以下微小癌结节。三大理念三大理念三大理念三大理念理 论 基 础广州保瑞医疗技术有限公司手术放疗化疗生物治疗热 疗五大治疗方式理 论 基 础理 论 基 础理 论 基 础 细胞水平：激活溶酶体,破坏胞浆、胞膜直接杀灭S期和 M期肿瘤细胞组织水平：干扰糖无氧酵解，造成酸性环境癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜或浆膜下层的癌细胞 分子水平：癌细胞膜上的蛋白质变性使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调干扰蛋白质的合成上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达HIPECHIPEC机理机理-1-1理 论 基 础HIPEC机理-2腹腔内抗癌药物的浓度腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭癌环浓度，可直接杀灭癌细胞和微小病灶，并减细胞和微小病灶，并减少或避免毒副作用。少或避免毒副作用。温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的 敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用 而是倍增关系。在而是倍增关系。在4343条件下肿瘤细胞对条件下肿瘤细胞对MMCMMC 的摄取量可增加至的摄取量可增加至78%78%，药物的细胞毒，药物的细胞毒 作用从作用从30%30%提高到提高到50%50%左右。左右。理 论 基 础 在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC，癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。4042：增敏作用 4345：协同作用CHOI EK,et al.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212（1+12）热化疗增敏-1理 论 基 础CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 剂量，根据体表面积计算实际剂量。入体温度在43到48之间，使腹腔温度达到4143。HIPEC进行90分钟。药代动力学-1理 论 基 础药代动力学-2CDDP和PTX在腹腔灌注液药物浓度分别为24.810.4g/ml和 69.814.3g/ml；血浆中的平均最大药物浓度分别是1.870.4g/ml 和 0.0550.009g/ml。灌注结束后腹膜中CDDP和PTX的平均药物浓度分别是23.38.0g/g 和30.118.3g/g。质谱成像测定PTX渗透理 论 基 础腹膜-血浆屏障 腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。Levi-Polyachenko:The Open Nanomedicine Journal,2011,3,24-37广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础HIPEC可有效清除FCC FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较：FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：对照组 HIPEC组5年生存率:4.2%33.3%Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC 对照组 HIPEC组5年生存率:47.4%52.6%Kaibara N.Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.理 论 基 础治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。HIPEC指征广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础HIPEC对直径5mm以下病灶有效主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷HIPEC穿透深度 Yonemura Y,eds.Japan,Maeda Shoten Co,Ltd Kanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.Hirese K,Katayama K,lida A,et al.Oncology,1999,57:106-114.广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础 降低73%胃癌肝转移 （OR=0.27,P0.01）广州保瑞医疗技术有限公司徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析广州保瑞医疗技术有限公司热灌注化疗效果-1理 论 基 础肝胆系肿瘤腹腔转移四次热灌注后直肠癌术后四年肺转移胸腔热灌注一次4天后广州保瑞医疗技术有限公司热灌注化疗效果-2理 论 基 础胃癌腹膜转移行CRS+HIPEC疗效腹膜转移癌四次治疗一周后理 论 基 础4545-90-90严重热损伤严重热损伤 安全性动物实验 崔书中等.中国比较医学杂志.2009;19（10）:27-31 4545-90-90严重热损伤严重热损伤 4343-90-90无粘连无粘连4444-90-90轻度粘连轻度粘连理 论 基 础HIPEC的安全性 结果：对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠！理 论 基 础安全有效最大化 主动性自动降温系统 测温精度：0.1 控温精度：0.1超微过滤系统 有效清除游离癌细胞BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统Gomperz曲线-机会窗NSABP首席专家Fisher：原发肿瘤切除后，24小时内残留癌细胞增殖动力学发生变化，由G0期进入S期。首先彻底减瘤，抓住肿瘤对药物最敏感的机会，争取术后三天内开始化疗。NSABP：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组理 论 基 础理 论 基 础热耐受与热休克蛋白 Expression of HSP70 and P-glycoprotein(P-gp)in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them.Ai Zheng,2003,22(9):954-958.再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。热休克蛋白(heat shock protein,HSP)：当机体暴露于高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提高细胞的应激能力，特别是耐热能力。HSP形成时间：受热1小时内，24-72小时降解。24小时降解80%，治疗间隔时间24小时。理 论 基 础肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖类抗原 125（CA125）糖类抗原19-9（CA19-9）糖类抗原72-4（CA72-4）建议：手术前后、HIPEC后检测，对比肿瘤标记物变化广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家 的72位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC 3、2011年，Paul H.Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗 腹膜转移癌的专家共识 2016年，多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC纳入专家共识癌细胞根治癌细胞根治癌细胞根治癌细胞根治理 论 基 础肿瘤根治术：对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除。组织学根治。细胞减灭术(CRS,Cytoreductive Surgery)：完整的细胞减灭术要求达到CC-0或CC-1切除。组织学根治。癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用HIPEC 清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶。细胞学根治。腹膜癌指数（PCI）理 论 基 础研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用质 量 控 制研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用临 床 研 究治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。HIPEC指征临 床 应 用临 床 应 用临 床 应 用临 床 应 用适应症 胃肠外科：胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；肝胆胰外科：胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；妇科：卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；胸外科：恶性胸水、肺癌、胸膜转移剥脱术后、间皮瘤、黑色 素瘤、淋巴结清扫破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病变等。临 床 应 用禁忌症 腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔，腹腔容量1000 ml；有明显肾功能不全者；严重心血管系统病变、生命征不稳定患者；晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者；肠梗阻患者；高热患者等。临 床 应 用置管方法 1、取腋前线水平置管；2、上腹向下至同侧盆底（紧贴腹壁）；3、下腹向上至膈下（紧贴腹壁）；4、避免引流管置于肠管间；5、有较大创面，引流管末端越过创面；6、同色为一组做出水或入水。临 床 应 用临 床 应 用治疗参数胸腔灌注（HITHOC）：45-48，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml；腹腔灌注（HIPEC）：43，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml；膀胱灌注（HIVEC）：45，45min，流量150ml/min，容量150-300ml。临 床 应 用临 床 应 用确保疗效三要素完整的减灭：细胞减灭达CC-0或CC-1切除；通畅的循环：温度均匀、充分吸收热量；适当的化疗：充分利用热增敏和协同作用。灌注前准备 1、给予吸氧，心电、血氧饱和度监测；2、麻醉下腹部充盈较好，有条件可全麻或静滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min给予镇静、镇痛药物。一般给非那根 50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量视情况 酌情给予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置导尿管。临 床 应 用临 床 应 用用药原则1、参考静脉化疗：按体表面积计算一次给药量；2、顺铂使用必须水化；（单次剂量不超过100mg）；3、不推荐单药，建议联合化疗，并 按化疗药物作用性质依次给药；4、每次只用一种化疗药。5、每种药物只需使用一次量！临 床 应 用药物选择临 床 应 用胃癌：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、顺铂、表柔比星肠癌：奥沙利铂、顺铂、丝裂霉素（慎用，且在20mg以内）妇科肿瘤：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂、表柔比星腹膜假性黏液瘤：奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星肝胆胰腺癌：紫杉醇、泰素蒂、奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星、吉西他滨灌注液选择临 床 应 用1、恶性胸腹水患者：采用低渗液灭菌注射用水作为灌注液；腹水可直接参与循环，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等渗液生理盐水作为灌注液；3、奥沙利铂、卡铂和吡柔比星必须用糖水作灌注液。有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；无腹水患者，采 用5%葡萄糖和等量的蒸馏水作为灌注液（2.5%葡萄糖）。注意监测血糖变化！临 床 应 用临 床 应 用堵管处理1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈状 态即出现腹痛、腹胀。给予镇静、止痛药物，并 耐心与患者沟通配合治疗，使腹腔灌注量至少在 2000ml以上；2、凝血块、坏死组织堵塞：反复挤压引流管或测温 管处，利用负压将堵塞物冲出；3、纤维蛋白凝结：一般会形成长条索状物漂浮于引 流管内。消毒后，将引流管拔出至引流管侧孔处，再还纳腹腔。重复一两次后，基本都可以解决。常见并发症 临 床 应 用低蛋白血症：首次HIPEC治疗因腹膜通透性增加，会丢失多 量的蛋白。应加强营养支持。水电解质平衡失调：HIPEC过程中，患者体温会升高0.5-1，排汗较多。注意补充液体和电解质。一般比正常补液增加500-1000ml。吻合口与HIPEC临 床 应 用吻合口瘘：多因吻合不严密、局部供血不良、吻合口有张力或应 用吻合器失误等所致，早期瘘概率1-5%。即使在治疗 技术及理念都属于顶尖的医疗中心，吻合口瘘的发生 也不可避免地保持在一定比例。大量临床数据表明：HIPEC不增加吻合口瘘的几率。建议：1、吻合前抗生素液灌洗肠道；2、持续胃肠减压；3、HIPEC后放完灌注液，避免化疗药物浸泡吻合口；4、经引流管灌入生理盐水再次冲洗腹腔；5、有结直肠吻合口的患者不超过三次，首次灌注后观察三天。质量控制质量控制控制对象：时间-温度曲线，主要监测出体温度。质量特性值：出体温度控制在39.5-41之间。临 床 应 用质量控制质量控制临 床 应 用研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用质 量 控 制研 究 背 景理 论 基 础临 床 应 用学 术 研 究谢谢！