EGFRTKI治疗晚期肺癌的新进展.pptx

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,EGFR-TKI治疗：现实状况与未来,Anti-EGFR Targeted Therapy,EGFR基因突变的发现启动了EGFR-TKI治疗肺癌精确医课时代,Lynche et al；Mok et al,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Gefitinib EGFR M+(n=132),Gefitinib EGFR M-(n=91),Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129),Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85),Time from randomisation(months),EGFR mutations,8/9,0/7,Gefitinib responders,Non-responders,既有的EGFR-TKI分类,2005 2007 2011 2016 2019,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,AZD9291,第一代,TKI,第二代,TKI,第三代,TKI,Dacomtinib,Co1686,HM61713,在中国上市及估计上市时间,中国上市时间未知,Avitinib,代表药,EGFR,抑制形式,EGFR,突变,T790M,突变,野生型,EGFR,第一代,Gefitinib,，,Elortinib,，,Icotinib,可逆性,第二代,Afatinib,，,Dacomitinib,HKI-272,不可逆性,第三代,CO-1686,AZ-9291,不可逆性,EGFR TKIs,的发展,代表药,EGFR,抑制形式,EGFR,突变,T790M,突变,野生型,EGFR,第一代,Gefitinib,，,Elortinib,，,Icotinib,可逆性,第二代,Afatinib,，,Dacomitinib,HKI-272,不可逆性,第三代,CO-1686,AZ-9291,不可逆性,EGFR TKIs,的发展,Q,：化疗,vs EGFR TKIs,七项重要随机研究显示：一代TKI治疗EGFR基因突变患者疗效明显优于原则化疗,研究,RR,中位,PFS,IPASS,71%,vs,47%,9.8 vs,6.4,月,First-SIGNAL,84%,vs,37%,8.4 vs,6.7,月,WJTOG 3405,62%,vs,32%,9.6 vs 6.6,月,NEJGSG002,73%,vs,30%,10.8 vs,5.4,月,OPTIMAL,83%vs 36%,13.1 vs,4.6,月,EURTAC,58%vs 15%,9.7 vs,5.2,月,ENSURE,68%vs 39%,11.0 vs 5.5,月,对于,EGFR,基因突变阳性患者,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,Mok et al NEJM,Lee et al WCLC,Mitsudomi et al Lancet Oncology,Maemondo NEJM.Zhou et al ESMO,Rossell et al Lancet Oncology,Yang JC et al ASCO.,Q,：化疗,vs EGFR TKIs,Meta-analysis,一代,TKI,治疗,EGFR,基因突变患者一线,TKI,治疗,OS,改善相似,Targete Oncol Jun,In the,present MA shows no benefit on OS of first-line TKIs monotherapy compared with first-line chemotherapy in NSCLC.,In,EGFR-mutated patients,TKIs should be prescribed as first line therapy due to a better safety profile.,Q,：,EGFR TKIs vs EGFR TKIs,一代,TKI,之间的头对头研究,WCLC Uhm 吉非替尼 vs 厄洛替尼,台湾回忆性研究 吉非替尼 vs 厄洛替尼,CTONG0901 吉非替尼 vs 厄洛替尼,WJOG5108 吉非替尼 vs 厄洛替尼,ICOGEN研究 吉非替尼 vs 埃克替尼,比较厄洛替尼与易瑞沙二线治疗晚期,NSCLC,患者的前瞻性随机,II,期研究,无进展生存概率,24,1.0,0,6,12,18,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,P=0.394,WCLC Uhm,台湾回忆性研究,100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,PFS(%),HR=0.85(95%CI 0.511.41),治疗组,吉非替尼,厄洛替尼,N,36,34,PFS,CTONG0901,WJOG5108,ICOGEN,研究,第一代,EGFR-TKI,头对头研究小结,EGFR TKIs治疗初治EGFR基因突变阳性患者，缓和率及PFS明显优于原则化疗。,多种研究显示，一代EGFR TKIs疗效相称，安全性相似。,平均10月左右会出现耐药,代表药,EGFR,抑制形式,EGFR,突变,T790M,突变,野生型,EGFR,第一代,Gefitinib,，,Elortinib,，,Icotinib,可逆性,第二代,Afatinib,，,Dacomitinib,HKI-272,不可逆性,第三代,CO-1686,AZ-9291,不可逆性,EGFR TKIs,的发展,Q,：一代,TKIs,耐药病人,？,二代,TKI,对于,TKI,耐药后的探索,Lux-Lung1,研究,IIIB/IV,期,NSCLC,腺癌,至少接受一次含铂化疗,厄洛替,尼或吉非替尼临床获益,12,周后,治疗失败,ECOG PS 0-2,N=585,R,2:1,阿法替尼,50mg/d,+BSC,Placebo+BSC,重要终点：OS,次要终点：PFS、ORR、临床获益率、安全性、QoL,Lux-Lung1,Vincent A Miller,et al.Lancet Oncol;13:52838,Lux-lung1显示虽然提高了缓和率和PFS,但未改善患者总生存。,阿法替尼中位,PFS3.3,个月,PFS,OS,Afatinib,Gefitinib,EGFRm,EGFRm,T790M,T790M,Wt,Wt,1x,10 x,100 x,Relative IC50,Effective inhibition of EGFR Ex19 del,L858R,T790M while avoiding wild-type EGFR related toxicities,1.Li et al,Oncogene,;2.Ranson et al,WCLC,.,二代,TKI,对于,TKI,耐药后的探索,Lux-Lung1,研究,Q,：化疗,vs,二代,EGFR TKIs,阿法替尼针对,EGFR,基因突变阳性患者疗效,Lux-lung 3&6,IIIB/IV,期肺腺癌,肿瘤组织,EGFR,突变,既往未针对晚期,/,转移性疾病的化疗或,EGFR,抑制剂,ECOG PS 0,或,1,阿法替尼,40mg/d PO,LUX-Lung3,：,顺,铂,+,培美曲塞，,最多,6,周期,LUX-Lung6,：,顺,铂,+,吉西他滨，,最多,6,周期,主要终点：,PFS(,独立评估,),次要终点：,ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性,分层因素：,EGFR,突变类型,(Del19/L858R/,其他,),；种族,(,仅,LUX-Lung3)(,亚裔,/,非亚裔,R,Yang JCH,et al,ASCO Abstract 8004.,Zhang Li and Liang WH et al ASCO,POLS One;Vol 9(9):e107161,Meta-analysis,一代,TKI,：,PFS,改善,Meta-analysis,一代,TKI,治疗,EGFR,基因突变患者一线,TKI,治疗,OS,改善相似,Yang&Wu et al.Lancet Oncology,Lux-Lung2，3&6研究提醒，二代TKI阿法替尼对少见突变病人疗效明显,Q,：二代,TKIs vs,一代,TKIs,第二代与第一代,TKI,头对头研究,Lux-lung7,阿法替尼,vs,吉非替尼,Lux-lung8,阿法替尼,vs,厄洛替尼,ARCHER1009Dacomitinib,vs,厄洛替尼,ARCHER1050Dacomitinib vs,吉非替尼,LUX-Lung 8,：研究设计,晚期,NSCLC(N=669),(IIIB/IV,期,),鳞,癌,一线含铂两药,4,周期,ECOG PS 0-1,足够器官功能,阿法替尼,40mg QD,(n=335),厄洛替,尼,150mg QD,(n=334),R,1:1,治疗直至,PD,或,出现不可接受的毒性,主要终点：,PFS,(,中,心独立影像学评估RECIST 1.1,),关键次要终点：,OS,期,望从,7.0,个月延长到,7.85,个月,(HR=0.80),1.0,0.8,0.2,0,0.6,0.4,0.0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,时,间,(,月,),PFS(%),阿法替尼,(n=398),厄洛替尼,(n=397),中位,PFS,，月,2.6,1.9,95%CI,2.0-2.9,1.9-2.1,HR(95%CI),0.81(0.69-0.96),P,值,0.0103,阿法替尼,厄洛替尼,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,14,27,30,时间,(,月,),OS,28.2%,14.4%,36.4%,22.0%,阿法替尼,N=398,厄洛替尼,N=397,中位,OS,，月,(95%CI),HR(95%CI),P,7.9,(7.2-8.7),6.8,(5.9-7.8),0.81(0.69-0.95),0.0077,阿法替尼,厄洛替尼,Soria JC,et al.ASCO Abstract 8002.,LUX-Lung 8发生率10%的药物有关不良事件,Soria JC,et al.ASCO Abstract 8002.,不良事件类别,阿法替尼,(N=392),，,%,厄洛替尼,(N=395),，,%,所有,3,级,4,级,所有,3,级,4,级,腹泻,70,10,1,33,2,1,皮疹,/,过敏,67,6,0,67,10,0,口腔炎,29,4,0,9,0,0,疲乏,15,2,0,12,2,0,恶心,13,1,0,7,1,0,食欲减退,13,1,0,10,1,0,甲沟炎,11,1,0,4,1,0,皮肤干燥,9,1,0,10,0,0,瘙痒,8,1,0,12,0,0,呕吐,8,1,0,3,1,0,脱水,4,1,1,1,1,0,LUX-Lung 8研究显示对于复治的鳞癌患者，阿法替尼较厄洛替尼可明显减少进展风险，对应阿法替尼的不良反应也更高。,成果到达了记录学的差异，阿法替尼组中位PFS从从1.9个月延长到2.6个月，中位OS从从6.9个月延长到7.8个月，临床实际意义值得深思。,Soria JC,et al.ASCO Abstract 8002.,ARCHER 1009,：研究设计,Paz-Ares L,presented on ELCC 97O,abstract 338.,晚期,NSCLC,，可测量病灶,既往,1-2,种方案化疗,可获得组织标本,R,Dacomitinib,45mg qd,厄洛替尼,150mg qd,1:1,N=800,实际：,878,基线分层根据：,-,病理类型,(,腺癌,vs,非腺癌,),-,种族,(,亚洲,vs,非亚洲 和印度,),-ECOG PS 0-1 VS 2,-,吸烟状态,(,不吸烟,定义为,100,包香烟、雪茄或烟管烟,vs.,曾经吸烟,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,时间,(,月,),PFS,PFS,时间,(,月,),厄洛替,尼,(N=44),中,位,10.0,个月,DACO(n=47),中,位,11.1,个月,HR=0.935;95%CI:0.539-1.624,P=0.403,独立评估,研究者评估,厄洛替,尼,(N=44),中,位,10.0,个月,DACO(n=47),中,位,10.9,个月,HR=0.874;95%CI:0.542-1.408,P=0.286,19/21,突变患者常见的不良事件发生率,常见不良事件,Dacomitinib(%),厄洛替尼,(%),腹泻,88.9,66.7,甲沟炎,(,群簇性,),58.3,38.5,甲沟炎,55.6,33.3,口腔炎,(,群簇性,),52.8,46.2,皮疹,50.0,66.7,皮肤干燥,33.3,30.8,口腔炎,33.3,30.8,食欲减退,27.8,17.9,痤疮样皮疹,(,群簇性,),25.0,30.8,痤疮样皮疹,22.2,28.2,Paz-Ares L,presented on ELCC 97O,abstract 338.,研究显示对于EGFR基因突变阳性患者，二代TKI与一代TKI疗效相称，腹泻与甲沟炎的发生率更高。,Paz-Ares L,presented on ELCC 97O,abstract 338.,二代,vs.,一代治疗,EGFR,突变,NSCLC(19del,或,L858R),结果,12,月,20,号下午,ESMO,Asia,经治,IIIB/IV,期,EGFR,突变腺癌,(19del,或,L858R),n=264,Lux-LUNG 7,开放标签，,随机，,1:1,阿法替尼,40mg/d,吉非替尼,250mg/d,主要终点：,PFS,12,个月,DCR,统计学假设：,PFS 13.7 vs.10,个月，,HR 0.73,NCT01466660,.,终点：,主要终点：,FPS(,每个,IRC,盲审,),Ha,：,HR0.667(50%,),单侧,=0.025,可信度,90%,EGFR,突变阳性,IIIB/IV,期,NSCLC:,一线治疗,分层：种族，突变状态,R,Dacomitinib,45mg qd,吉非替尼,250mg qd,1:1,N=440,次要终点：,OS,、,OS30m,、每个,INV PFS,、,BOR,、,DR,、,PRO&,PK,ARCHER 1050,第二代,EGFR-TKI,研究小结,对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但实际临床中的获益值得探讨。,ARCHER 1009研究提醒对于突变阳性患者二代TKI疗效与目前的一代TKI相称，副作用更大。,一代与二代TKI针对EGFR基因突变阳性患者的疗效究竟怎样，让我们期待Lux-Lung7等 研究成果。,代表药,EGFR,抑制形式,EGFR,突变,T790M,突变,野生型,EGFR,第一代,Gefitinib,，,Elortinib,，,Icotinib,可逆性,第二代,Afatinib,，,Dacomitinib,HKI-272,不可逆性,第三代,CO-1686,AZ-9291,不可逆性,EGFR TKIs,的发展,Sample Size,RR(%),AZD9291,60(1,st,line),70,CO1686,186,49,EGF816,57,54.5,HM61713,32,54.8,ASP8273,30,80,Avitinib,150,ongoing,Ramalingam SS,et al.ASCO Abstract 8000,Ross D,et al.ASCO Abstract TPS8108,Yang JCH,et al.ASCO Abstract TPS8109,Tan DSW,et al.ASCO Abstract 8013.,Park K,et al.ASCO Abstract 8084,Goto Y,et al.ASCO Abstract 8014,目前已知的第三代,TKI,CO1686 and AZD 9291,FDA 同意上市！,Ramalingam S,et al.ASCO Abstract 8000.,50,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,-90,-100,D,D,D,D,D,D,D,D,D,D,*,D,80mg,160mg,自基线靶病灶最佳改变百分比,(%),80 mgN=30,160mg,N=30,全部,N=60,ORR,63%(95%CI 44,，,80),83%(95%CI 65,，,94),73%(95%CI 60,，,84),DCR,93%(95%CI 78,，,99),100%(95%CI 88,，,100),97%(95%CI 89,，,100),最佳,OR,完全缓解,0,1,1,部分缓解,19,24,43,疾病稳定,9,5,14,疾病进展,2,0,2,D=,终止治疗,AZD9291一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC：来自I期研究扩大队列成果(NCT 01802632),队列,3,200mg,QD,队列,4,350mg,QD,队列,5,550mg,QD,队列,6,700mg,QD,队列,7,900mg,QO,单中心剂量递增研究 未根据,T790M,状态预选,3-6,例,3-6,例,3,例,3,例,3-6,例,队列,2,100mg,QD,队列,1,50mg,QD,3-6,例,3-6,例,队列,8,175mg,BID,队列,9,250mg,BID,队列,10,325mg,QD,队列,11,425mg,QD,3-6,例,3-6,例,3-6,例,3-6,例,多中心扩展至,150,例,EGFR突变的患者使用EGFR TKI克制剂进展,提供病理切片,马来酸艾维替尼,肿瘤进展或毒副反应不耐受,艾维替尼,I,期临床研究,1、开始日期：-10月,2、扩展期病人必须再活检T790M,3、化疗次数不限,T790M,突变人群疗效,ORR,32%(8/25),DCR,76%(19/25),基线,-,靶,病灶,1:80mm,28,天,-,靶,病灶,1:34mm,第三代,EGFR-TKI,研究小结,Janne PA,et al.ASCO Abstract 8009.,第三代EGFR-TKI针对T790M获得性耐药患者显示出了很好的疗效，同步具有杰出的安全性和耐受性。已经成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。,三代TKI目前也正在进行一线治疗的探索，与否可以优于前两代TKI，让我们拭目以待。,THANKS!,