药理学第47章.pptx
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1、1第四十七章第四十七章Antineoplastic Drugs 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药主要内容主要内容1.1.恶性肿瘤的发生发展及生理特点2.2.抗肿瘤药物分类和作用机制3.3.细胞毒类抗肿瘤药4.4.非细胞毒类抗肿瘤药第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n一、肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer)癌癌症症,亦亦称称恶恶性性肿肿瘤瘤(Malignant Malignant neoplasmneoplasm),由由控控制制细胞生长细胞生长增殖增殖机制失常而引起的机制失常而引起的疾病疾病肿肿瘤瘤组组织织在在细细胞胞形形态态、组组织织结结构构、代代谢谢生生长长过过程程中中都都与其发源的正常组织有差
2、异与其发源的正常组织有差异3第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n癌细胞的特点1.1.无无限限制制、无无止止境境地地增增生生,使使患患者者体体内内的的营营养养物物质质被被大大量消耗量消耗;2.2.释放释放出多种毒素,使人体产生一系列症状出多种毒素,使人体产生一系列症状;3.3.可可转转移移到到全全身身各各处处生生长长繁繁殖殖,导导致致人人体体消消瘦瘦、无无力力、贫血、食欲不振、发热以及严重的贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损脏器功能受损4第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤5转移、扩散转移、扩散生长限制生长限制第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n黑色素瘤肺转移6第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤7
3、外层:增殖细胞外层:增殖细胞中间:静止细胞中间:静止细胞内核:坏死内核:坏死oror肿瘤肿瘤干细胞干细胞第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n二、恶性肿瘤的临床分期pp恶恶性性肿肿瘤瘤的的分分期期对对临临床床治治疗疗方方案案的的选选择择和和疾疾病病后后果果的估计有一定的参考的估计有一定的参考价值价值pp临临床床多多采采用用既既能能反反映映肿肿瘤瘤的的局局部部变变化化又又能能反反映映患患者者的全身情况的早、中、晚三期分期法的全身情况的早、中、晚三期分期法8第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤全身一般情况良好,基本能胜任正常活动。肿瘤局限于全身一般情况良好,基本能胜任正常活动。肿瘤局限于患病器官的某部分或
4、与周围组织有轻微粘连,可有区域患病器官的某部分或与周围组织有轻微粘连,可有区域淋巴结转移淋巴结转移全身一般情况较差,尚可生活自理。肿瘤生长已超出全身一般情况较差,尚可生活自理。肿瘤生长已超出患病器官,临近组织器官有不同程度的侵犯,并可有患病器官,临近组织器官有不同程度的侵犯,并可有区域以外的淋巴结受累,但尚未形成远处转移区域以外的淋巴结受累,但尚未形成远处转移晚期全身情况明显衰弱或出现进行性消瘦,衰竭状态晚期全身情况明显衰弱或出现进行性消瘦,衰竭状态(恶病质),生活不能自理。肿瘤生长超出中期范围或(恶病质),生活不能自理。肿瘤生长超出中期范围或已有远处转移已有远处转移9早期早期中期中期晚期晚期
5、第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤10年龄年龄环境环境精神精神饮食饮食空气、水污染空气、水污染职业接触职业接触药物药物不良生活习惯不良生活习惯亚硝基化合物亚硝基化合物高脂肪高脂肪高浓度酒精高浓度酒精激素、添加剂等激素、添加剂等影响影响因素因素自由基自由基蛋白质蛋白质变性变性基因突变基因突变夺取电子夺取电子繁殖复制繁殖复制n n三、发生机制/影响因素第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n四、治疗方式11 手术手术 放疗放疗 化疗化疗 免疫治疗免疫治疗 中医治疗中医治疗药物治疗药物治疗毒性反应毒性反应产生耐药性产生耐药性第一节第一节 恶性肿瘤恶性肿瘤n n五、耐药性pp天然耐药性天然耐药性/获得性耐药获
6、得性耐药 pp多多药药耐耐药药性性(MDR):MDR):肿肿瘤瘤细细胞胞接接触触一一种种抗抗肿肿瘤瘤药药物物后后产产生生了了对对多多种种结结构构不不同同、作作用用机机制制各各异异的的其其他抗肿瘤药物的耐药性他抗肿瘤药物的耐药性ppP-P-糖糖蛋蛋白白(P-gpP-gp):170KD170KD 跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白,能能量量依依赖性赖性“药物排出泵药物排出泵”,将细胞,将细胞内药物泵出细胞内药物泵出细胞外外12第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n一、分类n n1、根据药物化学结构和来源a)a)烷化剂烷化剂b)b)抗代谢物抗代谢物c)c)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素d)
7、d)抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 e)e)杂类(铂类配合物和酶等)杂类(铂类配合物和酶等)13第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n一、分类n n2、根据抗肿瘤作用的生化机制a)a)干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物b)b)直接直接影响影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物c)c)干扰干扰转录过程和阻止转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物d)d)干扰干扰蛋白质合成与功能的药物蛋白质合成与功能的药物14第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n一、分类n n3、根据药物作用的周期或时相特异性a)a)细细胞胞周周期期
8、非非特特异异性性药药物物(如如烷烷化化剂剂、抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素及铂类配合物等素及铂类配合物等)b)b)细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物(如如抗抗代代谢谢药药物物、长长春春碱碱类类药物等)药物等)15n n二、细胞增殖周期动力学161232001年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学或医学奖:或医学奖:1.Leland Hartwell(1939-,USA);2.Paul Nurse(1949-,UK);3.Timothy Hunt(1943-,UK)生长比率(生长比率(growth fractiongrowth fraction,GFGF)肿瘤增殖细胞群肿瘤增殖细胞群/全部肿瘤全部肿瘤 细胞群细
9、胞群 启动器(启动器(startstart)检验点检验点(check pointcheck point)第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制17第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制无增殖能力细胞静止期G0细胞死亡增殖细胞群(肿瘤增大)静止细胞群(复发根源)细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n三、作用机制n n1 1、细胞生物学、细胞生物学角度角度 肿肿瘤瘤细细胞胞的的共共同同特特点点:增增殖殖基基因因被被开开启启或或激激活活,分化基因被关闭或抑制分化基因被关闭或抑制 无限无
10、限增殖状态增殖状态 18机制:机制:抑制增殖;诱导分化;诱导死(凋)亡抑制增殖;诱导分化;诱导死(凋)亡第二节第二节 抗肿瘤药物分类和作用机制抗肿瘤药物分类和作用机制n n三、作用机制n n2 2、生物化学角度、生物化学角度 干扰干扰核酸生物合成核酸生物合成 直接直接影响影响DNADNA结构与功能结构与功能 干扰干扰转录过程和阻止转录过程和阻止RNARNA合成合成 干扰干扰蛋白质合成与功能蛋白质合成与功能 调节调节激素平衡激素平衡 n n 19n n一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)化化学学结结构构与与核核酸酸代代谢谢必必须须物物质质叶叶酸酸、嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶相似相似特异性干扰核酸代谢,
11、阻止细胞分裂和繁殖特异性干扰核酸代谢,阻止细胞分裂和繁殖作用于作用于S S期期1.1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶甲氨蝶呤呤2.2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟氟尿嘧啶尿嘧啶3.3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤4.4.核苷酸核苷酸还原酶抑制剂还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲5.5.DNADNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷20第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药21a)通过抗代谢物而起作用,干扰DNA的合成b)静脉用药后,氟尿嘧啶广泛分布于体液中,并在4小时内从血中消失c)被
12、转换成核苷酸后被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取d)约20%以原型从尿排泄,其余大部分在肝中代谢氟尿嘧啶氟尿嘧啶n n二、影响DNA结构与功能的药物 n n DNA DNA交联剂交联剂n n 氮氮芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂n n 破坏破坏DNADNA的铂类配合物如顺的铂类配合物如顺铂、卡铂铂、卡铂n n 破坏破坏DNADNA的抗生素的抗生素 n n 丝裂霉素丝裂霉素和博莱霉素和博莱霉素n n 拓扑拓扑异构酶抑制剂异构酶抑制剂 n n 喜喜树碱类和鬼臼毒素衍生物树碱类和鬼臼毒素衍生物22第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药23第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细
13、胞毒类抗肿瘤药n n顺铂a)a)口口服服无无效效,静静脉脉注注射射在在肝肝、肾肾、大大小小肠肠及及皮皮肤肤中中分分布布最多最多b)b)18241824小时后肾内积蓄最多,小时后肾内积蓄最多,而脑组织中最少而脑组织中最少c)c)在在血血浆浆中中消消失失迅迅速速,开开始始半半衰衰期期为为25492549分分钟钟,分分布布后血浆半衰期为后血浆半衰期为55735573小时小时d)d)排排泄泄较较慢慢,1 1日日内内尿尿中中排排出出19%34%19%34%,4 4日日内内尿尿中中仅仅排排出出25%4425%44%第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药24Csplatin第三节第三节 细胞毒类抗肿
14、瘤药细胞毒类抗肿瘤药n n卡铂a)a)第第二二代代铂铂类类化化合合物物,但但肾肾毒毒性性、耳耳毒毒性性、神神经经毒毒性性明明显低于顺铂显低于顺铂b)b)口服无效,口服无效,在初始相,在初始相,大多数游离铂大多数游离铂n n以以原形存在,原形存在,血浆半衰期血浆半衰期是是2424小时小时a)a)主要主要从尿中排出,从尿中排出,2424小时内小时内经肾小球过滤排泄经肾小球过滤排泄b)b)广广谱谱抗抗肿肿瘤瘤药药,可可用用于于非非小小细细胞胞肺肺癌癌、膀膀胱胱癌癌、子子宫宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌等等25第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤
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