生化遗传学.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,9,章 生化遗传学,biochemical genetics,包括,分子病,与,先天性代谢缺陷,。,1902,年，,Garrod,尿黑酸尿症，提出“先天性代谢缺陷”；,1949,年，,Pauling L,对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改变所致，从而得出,分子病,的概念。,血红蛋白病,(hemoglobinopathy),：指由于,珠蛋白,分子结构或合成数量异常所引起的疾病。,第,1,节 血红蛋白疾病,(,一,),血红蛋白分子的结构和发育变化,1.,正常血红蛋白,(hemoglobin,，,Hb),结构,Hb,是由四个单体形成的,四聚体,单体由,1,条珠蛋白肽链和,1,个血红素组成,每个,Hb,含一对,类,链,和一对,类,链,一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因,珠蛋白肽链,+,血红素,Hb,单体四聚体,链：,、,非,链：,、,G,、,A,、,、,。,链由,141,个氨基酸组成，非,链由,146,个氨基酸组成。,2.,血红蛋白的发育变化,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8,Months,100,80,60,40,20,Percentage of,globin synthesis(%),胚胎早期,HbGower,2,2,HbGower,2,2,Hbportland,2,2,（,G,或,A,）,胎儿阶段,HbF,2,2,（,G,或,A,）,成人阶段,HbA,2,2,HbA,2,2,2,3.,血红蛋白,(6,种,),的发育变化,(,二,),珠蛋白基因,珠蛋白基因簇,包括,基因和,基因,，,定位于,16p13.33,胚胎期 胎儿和成人期,1,1,2,1,1 31 32 99 100 141,1,2,1,5 3,珠蛋白基因簇,16p13.33,每条,16,号染色体上有,2,个基因，正常二倍体细胞有,4,个基因,珠蛋白基因簇,包括,，,定位于,11p15.5,胚胎期 胎儿期 成人期,G,A,珠蛋白基因簇,11p15.5,1 30 31 104 105 146,G,A,1,5 3,每条,11,号染色体上有,1,个基因，正常二倍体细胞有,2,个基因,异常,血红蛋白,病,珠蛋白分子结构异常,地中海贫血,珠蛋白合成速率下降,(,三,),血红蛋白病的分类,（一）镰状细胞贫血症,(sickle cell anemia),二、异常血红蛋白病,遗传方式为,AR,纯合子（,HbS HbS,）,发病,杂合子（,HbA HbS,）,有镰状细胞但大多无症状,主要见于非洲黑人。,Herrick,镰状细胞贫血,HBA,Val,His,Leu,Pro,Glu,Glu,Lys,Thr,HBS,Val,His,Leu,Pro,Glu,Lys,Thr,Val,6,Glu,Val,形成异常血红蛋白,(HbS),镰状细胞贫血,HBA,Val,His,Leu,Pro,Glu,Glu,Lys,Thr,HBS,Val,His,Leu,Pro,Glu,Lys,Thr,Val,HBA DNA sequence,G,T,G,A,T,C,T,G,C,A,T,C,C,T,C,G,A,G,G,A,G,A,A,G,HBS DNA sequence,G,T,G,A,T,C,T,G,C,A,T,C,C,T,C,G,T,G,G,A,G,A,A,G,镰状细胞贫血,链第,6,位谷氨酸 缬氨酸所取代,HbA HbS,红细胞镰变,血粘度增高,血管梗阻,镰状细胞变形,能力差、溶血,分子机制,临床症状,：,阻塞性微循环障碍，,导致局部缺血缺,O2,、,坏死，如心梗可以猝死，肝、肾病变等；,痛性危象,：关节痛、腹痛等剧痛；,溶血性贫血,大多预后不佳，早期死亡,镰状细胞贫血,分子机制：,与血红素,Fe,2+,连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代,Fe,2+,变成,Fe,3+,，,呈稳定的高铁血红蛋白,影响携氧功能，组织供血不足,（二）血红蛋白,M,病,(HbM,病,),临床表现：继发性红细胞增多与紫绀,呈,AD,遗传,三、地中海贫血,（,Thalassemia,）,简称,地贫,，也称,珠蛋白生成障碍性贫血,1925,年由,Cooley,和,Lee,首先描述,类型,由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成,链和非,链不平衡，引起溶血性贫血，又称为,珠蛋白生成障碍性贫血,。,概念,两种主要类型：,地贫和,地贫,（一）,地中海贫血,链完全不能合成者，称为,0,地贫,(-),尚有部分,链合成者，称为,地贫,(,-),合成正常者，称为,A,(,),Types,Genotype,Deletion,Alpha protein,Hb Barts,胎儿水肿综合征,0,/,0,/,0,HbH,病,+,/,0,/,25%,标准型,地中海贫血,A,/,0,/,50%,+,/,+,/,静止型,地中海贫血,A,/,+,/,75%,正常,A,/,A,/,100%,地中海贫血,1,、,Hb Barts,胎儿水肿综合征,Hb Bart,（,4,）,对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。,基因型：,0,/,0,；基因缺失：,-/-,2,、,HbH,病,Hb H,（,4,）,不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。,基因型：,0,/,+,；基因缺失：,-/-,3,、标准型,地中海贫血,基因型：,A,/,0,；基因缺失：,/-,或,基因型：,+,/,+,；基因缺失：,-/-,均缺失,2,个,基因。,由于能合成相当量的,珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。,4,、静止型,地中海贫血,基因型：,+,/,A,基因缺失：,-/,缺失,1,个,基因,由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。,（二）,地中海贫血,珠蛋白肽链合成减缺称为,地中海贫血，简称,地贫。,完全不能合成,链，称为,0,地贫,能部分合成,链，称为,地贫,重型,(cooley,贫血,),0,/,0,0,/,+,出生即表现为严重贫血，肝脾肿大；,生长迟缓，骨质疏松，可有轻度黄疸。,“地中海贫血面容”,临床表现,（,2,）中间型,基因型：,+,/,+,或,+,/,+,症状：介于重型和轻型之间。,基因型：,+,/,A,或,0,/,A,临床只有轻度贫血，甚至可无症状。,（,3,）轻 型,四、血红蛋白病发病的分子机制,无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。,(,一）点突变,错义突变,占多数，如镰状细胞贫血,HbS,6,G,A,G,G,T,G,谷氨酸,缬氨酸,2.,移码突变,3.,整码突变,4.,无义突变,5.,终止密码子突变,（二）基因缺失和融合,1.,基因缺失,地贫,-,基因缺失,地贫,-,点突变,缺失型,地贫包括,+,和,0,+,地贫,2,种,左侧缺失,:,缺失,2,-,亚洲人,右侧缺失,:,缺失,2,3,端和,1,5,端,地中海区、美国黑人和亚洲人,0,地贫,4,种,缺失,、,1,2,1,地中海区常见型,缺失,1,2,1,东南亚人,缺失,1,2,1,地中海人,缺失,2,1,希腊人,染色体的,错配联会,和,不等交换,形成融合基因，产生异常血红蛋白。,2.,融合基因,(,fusion gene,),第,2,节 先天性代谢病,(inborn errors of metabolism),先天性代谢病,(inborn errors of metabolism),：由于基因突变而造成的酶蛋白的结构或数量异常所引起的疾病，也称,酶蛋白病,或遗传性代谢病。,临床症状：,婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。,遗传方式：,AR,（一）半乳糖血症,(galactosemia),遗传性酶缺乏导致糖类代谢病,基因定位：,9p13,病因：缺乏,半乳糖,-1-,磷酸,尿苷转移酶,（二）苯丙酮尿症,(PKU),遗传方式：,AR,缺乏的酶：,苯丙氨酸羟化酶（,PAH,）,遗传基因定位：,12q22-,q,24,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,黑色素,苯丙氨酸代谢途径,PAH,缺乏,酪氨酸酶缺乏,旁路代谢活跃，大量,苯丙酮酸,和,苯乳酸、苯乙酸,从尿液、汗液中排出；,酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成；,谷氨酸脱羧酶活性，影响形成,-,氨基丁酸的生成,，使,5-,羟色胺，损害脑细胞的正常功能。,临床表现,患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味,患儿皮肤、毛发、眼睛色浅,智力发育障碍,50,治疗：,低苯丙氨酸饮食,早期治疗以避免神经系统损伤，,减少智力损害,分,眼皮肤白化病,型、,型和眼白化病,三类：,遗传方式：,AR,缺乏的酶：,酪氨酸酶,，导致终产物黑色素缺乏,遗传基因,OCA1,定位：,11q14-q21,（三）白化病,(albinism),机制：,酪氨酸酶或其相关酶活性黑色素生成,临床症状：,患者全身,皮肤,白皙，易受日光灼伤，患皮肤癌，,头发,淡黄，,眼,呈灰蓝色，羞明视物模糊。,第,3,节 血友病,(hemophilia),55,遗传方式：,XR,病因：缺乏,凝血因子,或,抗血友病球蛋白,（,AHG,）,基因定位：,Xq28,一、血友病,A,：,因子缺乏症或抗血友病球蛋白,(AHG),缺乏症,临床症状,3,岁左右发病,反复自发性出血或轻微外伤后出血不止,皮肤出血,-,皮下血肿,关节肌肉出血累及膝踝，引起血肿甚至畸形,颅内出血,58,遗传方式：,XR,病因：缺乏,凝血因子,基因定位：,Xq26-q27,临床表现：与血友病,A,相似，但出血较轻,二、血友病,B,：,本章节重点,了解人类正常血红蛋白的组成与发育演变,.,掌握异常,Hb,病和地中海贫血的分类、遗传基础、主要临床表现,.,掌握苯丙酮尿症、白化病、半乳糖血症、血友病的病因、基因定位、遗传方式、临床表现和发病机理,.,