难治性FSGS治疗策略.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,难治性,FSGS,治疗策略,内 容,FSGS,概述,FSGS,治疗现状,2012 KIDIGO FSGS,治疗指南,难治性,FSGS,治疗及进展,小结,内 容,FSGS,概述,FSGS,治疗现状,2012 KIDIGO FSGS,治疗指南,难治性,FSGS,治疗及进展,小结,FSGS:,定义,什么是,FSGS?,FSGS,不是一种疾病，而是一种不具备任何预后判断价值的组织学改变,FSGS,可以统称为肾小球足突病变,免疫学源性足突病变,病毒性足突病变,中毒性足突病变,遗传性足突病变,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS:,组织学特征,光镜下,局灶节段性肾小球透明样变为主要特征,最初为局灶性,随病情进展可发展为球性硬化,病变最早出现在皮髓交接处的肾小球,电镜下,上皮足突融合,免疫荧光,IgM,和,C3,呈节段沉积,www.G,Secondary FSGS,原发性,FSGS,病因不明，影响各年龄段,见于,20%,的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变,占成人、儿童肾病综合征的,12%,、,7%,黑人发病率是白人的,2-4,倍,40-80%vs.15-25%,近年来发病率正在逐渐升高,是导致终末期肾脏病的主要原因之一,FSGS:,流行病学,www.G,Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82,FSGS:,临床表现,原发性,FSGS,临床表现,蛋白尿,(,通常达到肾病综合征水平,),镜下血尿,高血压,肾功能不全,Stephen M Korbet.Primary focal segmental glomerulosclerosis:treatment.Basel,Switzerland 2004,FSGS:,临床病程,FSGS,肾病综合征患者,6-8,年进展为终末期肾病,(ESRD),大量蛋白尿,FSGS,患者,(10g/24h),3,年内进展为,ESRD,蛋白尿未达到肾病综合征水平的,FSGS,患者,10,年肾脏存活率,80%,不会发生,ESRD,的唯一预测因素,蛋白尿缓解,蛋白尿自行缓解罕见,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,内 容,FSGS,概述,FSGS,治疗现状,2012 KIDIGO FSGS,治疗指南,难治性,FSGS,治疗及进展,小结,FSGS:,免疫抑制剂治疗选择,糖皮质激素,烷化剂,CNI(,环孢素、他克莫司,),Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS,治疗,:,糖皮质激素,仍然是,FSGS,肾病综合征的重要治疗方法,必须足剂量、足疗程,强的松,1mg/kg/,天，持续,12-16,周,如果仅获得部分缓解,延缓减量的过程，防止复发,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341,FSGS,治疗,:,糖皮质激素,治疗反应,很多患者对糖皮质激素不耐受,糖皮质激素敏感患者,完全,/,部分缓解率为,50%/25%,糖皮质激素频繁复发,/,依赖型,(SDNS),患者,50%,患者经糖皮质激素治疗后再次或多次复发,需要再次接受糖皮质激素治疗，增加患者发生不良反应的风险,糖皮质激素抵抗型,(SRNS,）,FSGS,患者通常为糖皮质激素抵抗型,(SRNS,）,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341,SDNS/SRNS,型患者：,FSGS,治疗领域的难题,FSGS,治疗,:,烷化剂,应用药物,环磷酰胺,对于,FSGS,肾病综合征儿童患者,治疗,12,个月的疗效优于短疗程,与维持剂量的糖皮质激素联合使用增加疗效,疗效取决于既往对糖皮质激素的治疗反应,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS,治疗,:,烷化剂,糖皮质激素依赖型,(SDNS)FSGS,烷化剂最佳适应症,完全缓解率,/,部分缓解率：,51%/23%,最大优势：延长缓解期,SRNS,型,FSGS,FSGS,治疗领域最主要的难题,烷化剂治疗失败的预测因素,烷化剂对此类患者未带来明显收益,完全缓解率,/,部分缓解率：,17%/15%,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,SDNS/SRNS,型患者：烷化剂未能解决的难题,内 容,FSGS,概述,FSGS,治疗现状,2012 KIDIGO FSGS,治疗指南,难治性,FSGS,治疗及进展,小结,KIDIGO:FSGS CR/PR/Relapse/FR/SD/SR,定义,KIDIGO:FSGS,治疗指南（,1,）,KIDIGO:FSGS,治疗指南（,2,）,KIDIGO:FSGS,治疗指南（,3,）,内 容,FSGS,概述,FSGS,治疗现状,2012 KIDIGO FSGS,治疗指南,难治性,FSGS,治疗及进展,小结,难治性,FSGS,SRNS,SDNS,Relapse/FR?,糖皮质激素不耐受,难治性,FSGS,治疗,SRNS,CNI,MMF,SDNS CTX,CNI,MMF,Relapse/FR?CTX,CNI,MMF,糖皮质激素不耐受,CNI,难治性,FSGS,治疗：循证医学,Cyclosporine in Patients with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome:An Open-Label,Nonrandomized,Retrospective Study,环孢素治疗激素抵抗型特发性肾病综合征,(SRNS):,开放式、非随机、回顾性研究,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究设计,回顾性分析,研究目的,关注环孢素治疗,2,年的,SRNS,型,FSGS,肾病综合征患者的临床预后,主要终点,环孢素治疗多年后患者的肾功能,次要终点,探讨环孢素对肾脏的影响，尤其对肾纤维化的影响,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究对象,来源,1970-2002,年间,4,家意大利临床中心,各个年龄的散发,SRNS,患者,随访,2,年,入选标准,DNA,分析排除遗传型,SRNS,肾性蛋白尿,40mg/kg/,天,肾活检证实为,FSGS,曾接受如下治疗方案,起始方案,:,类固醇,60mg/m,2,X 30-60,天,环磷酰胺,/,环孢素,类固醇,环磷酰胺剂量,:2mg/kg/,天,X 60,天,环孢素剂量,:5mg/kg/,天起始，随后缓慢减量，维持谷浓度,50-100ng/ml,类固醇抵抗,持续类固醇,/,环孢素抵抗,甲基强的松龙冲击治疗,:10mg/kg,，共,6,个疗程,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,患者背景,139,例患者入选,特征,环孢素敏感,环孢素抵抗,/,不耐受,未接受环孢素治疗,全部患者,人数（,n,）,20,35,84,139,蛋白尿发生年龄,(,中位值，岁,),5,8,19,12,随访期,(,中位值，月,),81,41,48,48,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,环孢素减少,SRNS,患者蛋白尿,疗效持久,蛋白尿完全缓解率,36,%,环孢素长期使蛋白尿保持在正常水平,中位疗效维持时间达,81,月,50%,的患者疗效维持达,4-10,年,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,55,例接受环孢素治疗的患者，,20,例蛋白尿完全缓解，缓解率达,36%,环孢素显著降低肾功能进行性恶化危险,环孢素敏感患者进展为,ESRD,的比例显著低于其他两组,进展为,ESRD,的患者比例,%,P=0.002,环孢素敏感,N,20,环孢素抵抗,/,不耐受,N,35,未接受环孢素治疗,N,84,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,安全性,:,环孢素长期治疗未导致明显肾毒性,在环孢素敏感患者长达,81,个月的随访中,环孢素使大部分患者的肾功能维持于正常水平,环孢素治疗,4,年的患者，每,5,年进行肾活检,未观察到环孢素相关的肾间质纤维化,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究结论,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,对于类固醇抵抗型,FSGS,，小剂量环孢素长期治疗安全、有效,环孢素敏感是影响,SRNS,患者远期预后的主要因素,难治性,FSGS,治疗：循证医学,A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant,focal segmental glomerulosclerosis,环孢素治疗类固醇抵抗型,局灶性结段性肾小球硬化,随机研究,Kidney International.1999;56:22202226,研究设计,前瞻性、单盲、随机、多中心研究,49,例,SRNS FSGS,患者随机分组,治疗组,:,环孢素,+,小剂量强的松,安慰剂组,:,安慰剂,+,小剂量强的松,治疗,26,周,平均随访,200,周,Kidney International.1999;56:22202226,治疗方案,环孢素,起始剂量,3.5mg/kg/,天,Q12h,维持,12h,谷浓度,125-225ug/L,0,26(0),4,8,时间,(,周,),治疗期,减量停药期,逐渐减量,至停药,强的松,0.15mg/kg/,天,最大日剂量,15mg,每隔,4,周减量,2/3,至第,8,周减完,Kidney International.1999;56:22202226,患者背景,特征,安慰剂组,N,23,环孢素组,N,26,年龄,(,范围，岁,),4014(2073),3810(1959),血清白蛋白,g/dl,3.00.9,3.10.9,血清肌酐,mg/dl,1.40.6,1.30.4,肌酐清除率,ml/min/1.73m,2,8631,8627,蛋白尿,g/,天,8.74.7,6.93.3,尿素氮,g/,天,9.83.9,9.73.4,全部患者,强的松,1mg/kg/,天治疗,8,周后蛋白尿未缓解,肾活检证实为,FSGS,Kidney International.1999;56:22202226,环孢素显著增加蛋白尿缓解率,26,周时,环孢素组缓解率达,70%,，显著高于安慰剂组,*P0.001,Kidney International.1999;56:22202226,环孢素有效维持缓解，减少复发,104,周时,:,环孢素组,40%,未复发，显著高于安慰剂组,*P0.001,*P0.05,*,*,Kidney International.1999;56:22202226,100,80,60,40,20,0,12,26,52,78,104,环孢素组完全缓解率,环孢素组部分缓解率,安慰剂组部分缓解率,缓解率,%,时间,(,周,),环孢素有效保护远期肾功能,4,年时，环孢素组,Ccr,降低,50%,的患者比例显著低于安慰剂组,Ccr,降低,50%,的患者比例,%,时间,(,周,),*P60,岁,),强的松隔日,(1-2 mg/kg,最大剂量为,120 mg),治疗,4-5,月,有治疗反应患者,3,个月内缓慢减少强的松剂量,SRNS,患者,强的松在,4,周内减量,采用,CNI,治疗,Stephen M Korbet.Primary focal segmental glomerulosclerosis:treatment.Basel,Switzerland 2004,成人,FSGS,肾病综合征的治疗,频繁复发或者,SDNS,患者,环磷酰胺,2.0 mg/kg/,天或笨丁酸氮芥,0.1-0.2mg/kg/,天，治疗,2-3,月,环孢素,-,mg/kg/,天，治疗,6,月,谷浓度维持在,125-,ng/mL,如果维持缓解,继续治疗使总疗程达,1,年,随后缓慢减量,如果治疗,6,个月后没有治疗反应,停用环孢素,不使用糖皮质激素情况下缓解期,6,个月的患者出现复发,再次给予强的松单药治疗,Stephen M Korbet.Primary focal segmental glomerulosclerosis:treatment.Basel,Switzerland 2004,成人,FSGS,肾病综合征的治疗,SRNS,型患者的治疗,环孢素,-,mg/kg/,天，治疗,6,月,谷浓度维持在,125-,ng/mL,如果维持缓解,继续治疗使总疗程达,1,年,随后缓慢减量,如果治疗,6,个月后没有治疗反应,停用环孢素,小剂量强的松,(15 mg/,天,),增强环孢素疗效,持续治疗,6,个月，,4-8,周逐渐减量,Stephen M Korbet.Primary focal segmental glomerulosclerosis:treatment.Basel,Switzerland 2004,成人,FSGS,肾病综合征的治疗,PP,Rituximab,Saquinavir,Thanks for your attention!,