L-天冬酰胺酶在医药中的应用ppt课件.ppt

XXXXXXXXXXXL-天冬酰胺酶 在医药中的应用1.酶在医在医药方面主要的方面主要的应用用1 用酶进行疾病的疾病的诊断断2 用酶进行疾病的治疾病的治疗3 用酶制造各种药物物2.药用用药用用酶的一般要求的一般要求酶的一般要的一般要求求1 在机体内的生理条件下具有较高活力和稳定性；2 对底物有较高亲和力,不受产物和体液中正常成分抑制；3 在体内有较长的半衰期，可缓慢地被分解或排出体外；4 不需要外源性辅助因子；5 在生理条件下酶促反应不可逆；6 酶制剂纯度高，不含其它毒性杂志，来自非致病性酶源。3.酶在在疾疾病病治治疗方方面面的的应用用酶 名来 源用 途淀粉酶胰脏、麦芽、微生物治疗消化不良，食欲不振蛋白酶胰脏、胃、植物、微生物治疗消化不良，食欲不振，消炎，消肿，除去坏死组织，促进创伤愈合，降低血压脂肪酶胰脏、微生物治疗消化不良，食欲不振纤维素酶霉菌治疗消化不良，食欲不振溶菌酶蛋清、细菌治疗各种细菌性和病毒性疾病尿激酶人尿治疗心肌梗塞，结膜下出血，黄斑部出血链激酶链球菌治疗血栓性静脉炎，咳痰，血肿，下出血，骨折青霉素酶蜡状芽孢杆菌治疗青霉素引起的变态反应L-天冬酰胺酶大肠杆菌治疗白血病超氧化物歧化酶微生物，植物，动物预防辐射损伤，治疗红斑狼疮，皮肌炎，结肠炎凝血酶动物，蛇，细菌，酵母等治疗各种出血病胶原酶细菌分解胶原，消炎，化脓，脱痂，治疗溃疡右旋糖酐酶微生物预防龋齿 胆碱酯酶细菌治疗皮肤病，支气管炎，气喘溶纤酶蚯蚓溶血栓弹性蛋白酶胰脏治疗动脉硬化，降血脂核糖核酸酶胰脏抗感染，祛痰，治肝癌尿酸酶牛肾治疗痛风4.对治疗白血病有显著疗效的L-天冬酰胺酶是第一种用于治疗癌症的酶。当L-天冬酰胺酶注射进入人体后，人体正常细胞内由于有天冬酰胺合成酶，可以合成L-天冬酰胺而使蛋白质合成不受影响。而对于缺乏天冬酰胺合成酶的癌细胞来说，由于本身不能合成L-天冬酰胺，外来的天冬酰胺又被L-天冬酰胺酶分解掉，因此蛋白质合成受阻，从而导致癌细胞死亡。注射天冬酰胺酶时，可能出现过敏反应，偶尔还可能出现过敏性休克，但停药后，这些副作用会消失。故此，在注射L-天冬酰胺酶之前，应做皮试。在一般情况下，注射该酶可能出现的过敏性反应包括发热、恶心、呕吐、体重下降等。对比起可怕的白血病来，这些副作用是轻微的痛苦，在未找到其他更好的治疗方法之前是可以接受的。概述：L-天冬酰胺酶在医药的应用5.中文名称：L-天冬酰胺英文名称：L-Asparagine 分子式：C4H8N2O3 线性分子式：H2NCOCH2CH(NH2)CO2H 分子量：132.12 6.L-天冬酰胺酶1性质 L-天冬酰胺酶（L-asparaginase,L-ASP），广泛存在于微生物、植物和部分啮齿类动物的血清中，为白色结晶粉末，微有湿性，易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙醛、苯等有机溶剂。对热稳定性好，在温度50下，15min后，活性降低30%，60下，1小时内失活。冻干品在25可稳定数月，但其溶液只能保存数日，20储存7天，5储存14天均不减少酶的活力。最适宜在pH值为8.5，温度在37下储存。纯酶的分子量从130000到140000不等。7.2用途 L-天冬酰胺酶是酰胺基水解酶，为抗肿瘤酶制剂。肿瘤细胞不能合成生长必需的天冬酰胺而使其生长受到限制。正常细胞能合成天冬酰胺，故受影响较少。因此，天冬酰胺酶是一种对肿瘤细胞有选择性的抑制药物。对急性淋巴细胞白血病的缓解率在50%以上，对急性粒细胞性白血病和急性单核细胞白血病有一定疗效，缺点是单独使用不仅缓解期短，切易产生耐药性。该药对肌体免疫也有抑制作用，它还可用于治疗皮肌炎。在动物实验中，本品对实体瘤和白血病均有效，且与常见巯嘌呤、甲蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷等无交叉耐药现象。8.3生产工艺过程 L-天冬酰胺酶是用微生物发酵法生产的酶制剂，其工艺过程如下：在每一步的生产过程中特别要注意控制好温度、时间和溶液的酸碱值，以保证菌种培养和发酵等过程的适宜条件。9.抗抗肿瘤制瘤制剂L-天冬天冬酰胺胺酶及在治及在治疗白血病中的研究白血病中的研究10.1、白血病介绍2、L-天冬酰胺酶临床应用3、L-天冬酰胺酶结构与功能4、L-天冬酰胺酶的纯化与修饰5、L-天冬酰胺酶在医药上的进展目录11.1.1概述 白血病（Leukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。克隆中的白血病细胞增殖失控，分化障碍，凋亡受阻。1.2特征 白细胞呈恶性、无限制地增生，浸润全身各组织和脏器，周围血液血细胞有量和质的变化。抑制红细胞和血小板止血的产生，非常容易受伤、出血、感染。1、白血病介绍12.1.3分类 临床上分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性非淋巴细胞白血病（ANLL）、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病。1.4死亡率 慢淋白血病发病在50岁以后，才明显增多 急性白血病若不经特殊治疗，其平均生存期可能只有三个月左右。13.2、L-天冬酰胺酶的临床应用 L-天冬酰胺酶（L-asparaginase,L-ASP，EC.3.5.1.1），商品名为左旋门冬酰胺酶，目前在临床上已经被用于急性淋巴细胞白血病（childhood Actute lymphoblastic leukemia,ALL）的治疗。L-ASP单独使用时，对ALL的有效率为60%，与长春碱（vincristine）及皮质甾类药物（corticosteroids）联合使用时，对ALL的有效率高达95%。另外，L-ASP对单细胞白血病、淋巴肉瘤、白血病性网状皮层组织增多症以及慢性髓细胞白血病也有一定的疗效，对胰腺癌细胞的增多还有一定的抑制作用，是临床治疗白血病的重要物质。14.3、L-天冬酰胺酶结构与功能15.3、L-天冬酰胺酶结构与功能16.3、L-天冬酰胺酶结构与功能L-ASP结构中与催化活性相关位点的研究构中与催化活性相关位点的研究 L-ASP用于临床以来，人们对其分子结构与催化活性间的关系进行深入的研究。L-ASP结果中已经被研究过的位点包括T12、Y25、S58、T89、N248等，L-ASP的活性中心由T12、Y25、S58、T89、D90。17.L-天冬天冬酰胺胺酶的作用机制的作用机制 L-ASP抗肿瘤的作用机制在于它能降低人体内L-天冬酰胺和L-谷氨酰胺的浓度，这两种氨基酸是合成嘌呤环和嘧啶环的重要组成部分。肿瘤细胞缺乏天冬氨酰合成酶，不能合成L-天冬酰胺，需要摄取外源L-天冬酰胺才能存活。当外源L-天冬酰胺被分解掉时，癌细胞合成核苷酸和戴白骓蛋白质的能力就会显著降低，因此L-ASP能有效的抑制肿瘤细胞的增值。L-天门冬酰胺是某些肿瘤细胞生长必不可少的氨基酸，对人体正常细胞而言 自身具有合成L-天门冬酰胺的能力，而肿瘤细胞缺乏天门冬酰胺合成酶不能合成天门冬酰胺，其细胞需要从外源的L-天门冬酰胺摄取才能存活。L-ASP 能催化水解L-天门冬酰胺生成L-天门冬氨酸和氨，因此能够有效地抑制癌细胞的生长，最终使癌细胞消亡。18.L-天冬天冬酰胺胺酶的分离的分离纯化化 将L-ASP与高效先导序列pelB融合使得L-ASP在细胞外表达，并在L-ASP的N末端添加了6个组氨酸序列标签，然后采用Ni-NTA亲和层析法分离纯化得到L-ASP，成本高，并不适合大规模的工业化生产。经蔗糖破壁、(NH4)2SO4分级沉淀、透析、DEAEDE52、Q Sepharose Fast Flow等步骤纯化得到的L-ASP比活力高达U/mg，SDS-PAGE检测时显示为一条带，RT-HPLC分析纯达到99%，最终回收率为50.5%，适合大规模的工业化生产的要求。4、L-天冬酰胺酶的纯化与修饰19.4、L-天冬酰胺酶的纯化与修饰 L-天冬天冬酰胺胺酶的修的修饰 L-ASP的聚乙二醇化不但降级了胰蛋白酶对它的降解作用，而且修饰酶的抗原性与天然酶相比也大为下降。此外，聚乙二醇化L-ASP与传统的脂质体化L-ASP相比与有明显的优势。20.微囊化修微囊化修饰 将L-天冬酰胺酶用半透膜性质的聚合物制成微囊型固定化酶。其大小一般为1 500Lm。低分子底物可以自由出入胶囊膜,与酶接触而起反应,反应产物则因浓度不断增加而不断渗透出胶囊外面。囊型固定化可以克服天然酶针剂出现的抗体抗原反应 该注射到人体后,对膜具有良好通透性的低分子底物,能长时间发挥作用,比天然酶的 疗效好,而且急性毒副反应也较低。4、L-天冬酰胺酶的纯化与修饰21.用固定化用固定化酶反反应器器进行体外循行体外循环净化血液中化血液中L-天冬天冬酰胺胺 方法：将固定化L-天冬酰胺酶装填于柱中或将其固定在酶板、酶管或血液透析膜上,使血液从固定酶上通过,除去癌细胞生长所需的L 2天冬酰胺,从而达到治疗的目的。改进的功能：由于酶不与体内器官直接接触,也就不会发生毒性和过敏反应。具有天然酶的高度专一性及温和条件下高效催化的特点,还具有一定的机械强度;酶经固定化后,稳定性有较大的提高,可以反复使用也可储存较长时间。4、L-天冬酰胺酶的纯化与修饰22.1 Erwinase获准用于治疗对大肠杆菌源性天冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞性白血病患者 注：Erwinase：欧文氏菌源性的天冬酰胺酶5、L-天冬酰胺酶在医药上的进展23.2011年11月18日，EUSA制药和美国食品药品管理局(FDA)宣布孤儿药Erwinase获准用于治疗对大肠杆菌源性的天冬酰胺酶有超敏反应的急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者。Erwinaze是一种可降低循环血液中天门冬酰胺水平的天冬酰胺酶。天门冬酰胺是细胞生长的必需氨基酸，将其从血液中清除可抑制ALL相关细胞的生长。天冬酰胺酶产品来源于细菌，近15%20%的患者可对大肠杆菌源性的现代制剂产生超敏反应因而无法持续治疗。Erwinaze是由欧文氏菌产生的，在免疫学性质上有别于原有的制剂，适用于对大肠杆菌源性治疗有超敏反应的患者。FDA批准Erwinase是基于相关的多项临床试验结果，共涉及630例ALL患者。在一项纳入58名受试者的关键性疗效研究中，100%的可评估患者达到了天冬酰胺酶活性主要终点。Erwinaze的不良反应：过敏反应、胰腺炎、转氨酶和胆红素水平升高、血栓形成、出血、高血糖症、恶心和呕吐。24.2 静脉注射天冬酰胺酶对于55岁左右新诊断急性成淋巴细胞白血病诱导缓解期治疗的药效动力学以及安全性25.与儿童相比，天冬酰胺酶成人治疗的药代动力学、药效学以及安全性信息非常有限。研究人员采用单次静脉注射天门冬酰胺酶(2000 IU/m(2)作为25例成人患者诱导缓解的线药物，并在几个时间点获得血清样本。结果可见，天门冬酰胺酶活性血清峰浓度的总体均值为1 IU/ml，消除半衰期为7天，分布容积为2.43 L/m(2)。单剂量给药后，患者2小时后完全去氨基，并分别在14、21和28天完成100%、81%和44%。药效动力学相关模型显示，0.2 IU/ml的最小酶活性最适天门冬酰胺酶消除。动态的POSTHOC分析显示酶活性可以持续3个星期或更长。1例患者在给药后22天产生了抗天门冬酰胺酶抗体。天门冬酰胺酶耐受性很好，很少出现3/4级不良反应。未观察到过敏反应或胰腺炎。对于55岁左右成人，天门冬酰胺酶可以产生很长的天门冬酰胺排除期，可以静脉注射给药，安全性较好。26.酶对调节机体正常功能具有十分重要的作用。酶具有高效专一的催化功能，使其在预防疾病中显示出明确的针对性强和疗效高的特点。由此可见酶在医学方面的应用有着广阔的前景。这这些技些技些技些技术术都离不开我都离不开我都离不开我都离不开我们们生物工程生物工程生物工程生物工程专业专业人才，人才，人才，人才，二十一世二十一世二十一世二十一世纪纪是我是我是我是我们们的世的世的世的世纪纪。27.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用28.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！29.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求30.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field31.