第47章--抗肿瘤药ppt课件.ppt
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1、概述恶性肿瘤严重危害人类健康,恶性肿瘤严重危害人类健康,恶性肿瘤严重危害人类健康,恶性肿瘤严重危害人类健康,是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第一死因。一死因。一死因。一死因。治疗手段:治疗手段:治疗手段:治疗手段:手术切除、放射治疗、化学治疗手术切除、放射治疗、化学治疗手术切除、放射治疗、化学治疗手术切除、放射治疗、化学治疗新治疗手段:新治疗手段:新治疗手段:新治疗手段:免疫治疗、血管生成剂治疗、基免疫治疗、血管生成剂治疗、基免疫治疗、血管生成剂治疗、基免疫治疗、血管生成剂治疗、基因治疗、生物反应调节剂治疗等因治疗、生物反应调节剂治疗等因治疗、生物反应调节剂治疗等因治疗、
2、生物反应调节剂治疗等抗肿瘤药:抗肿瘤药:抗肿瘤药:抗肿瘤药:地位及局限性地位及局限性地位及局限性地位及局限性 辅助:控制播散和转移,抑制复发辅助:控制播散和转移,抑制复发辅助:控制播散和转移,抑制复发辅助:控制播散和转移,抑制复发 可治愈:睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等可治愈:睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等可治愈:睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等可治愈:睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等第一节 药理学基础一、抗恶性肿瘤药的分类一、抗恶性肿瘤药的分类 根据化学结构及来源分类根据化学结构及来源分类1.烷化剂烷化剂2.抗代谢药抗代谢药(结构类似物结构类似物)3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素4.抗肿瘤植
3、物药抗肿瘤植物药5.激素类药激素类药6.其他其他 根据作用机制分类根据作用机制分类1.干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物2.直接影响直接影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物3.干扰转录过程阻止干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物5.影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物6.其他其他 根据药物作用的细胞增殖周期分类根据药物作用的细胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物二、抗恶性肿瘤药药理作用机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制共性:分化不良、
4、增殖过度共性:分化不良、增殖过度诱导分化、抑制增殖或导致死亡诱导分化、抑制增殖或导致死亡肿瘤细胞增殖动力学增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群 指标指标指标指标生长比率生长比率生长比率生长比率(growthfraction,GF)(growthfraction,GF)细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期:G:G:G:G1 1 1 1期、期、期、期、S S S S期、期、期、期、G G G G2 2 2 2期、期、期、期、M M M M期期期期;控制点控制点控制点控制点:G:G:G:G1 1 1 1/S/S/S/S期、期、期、期、S/GS/GS/GS/G2 2 2 2期和期和期和期和G G G
5、G2 2 2 2/M/M/M/M期期期期特点:呈指数方式生长,生化代谢活跃,对药物敏感。特点:呈指数方式生长,生化代谢活跃,对药物敏感。特点:呈指数方式生长,生化代谢活跃,对药物敏感。特点:呈指数方式生长,生化代谢活跃,对药物敏感。非增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群静止静止静止静止(G(G(G(G0 0 0 0)期细胞期细胞期细胞期细胞 暂不增殖的后备细胞暂不增殖的后备细胞暂不增殖的后备细胞暂不增殖的后备细胞,肿瘤复发肿瘤复发肿瘤复发肿瘤复发的根源,对药物不敏感的根源,对药物不敏感的根源,对药物不敏感的根源,对药物不敏感无增殖力或已分化细胞无增殖力或已分化细胞无增殖力或已分化细胞
6、无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少肿瘤中比例很少肿瘤中比例很少肿瘤中比例很少死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞细胞增殖周期及药物作用抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G G0 0期细胞的药物,如烷化剂和抗癌抗生素。期细胞的药物,如烷化剂和抗癌抗生素。细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 仅对增殖仅对增殖周期的某些时相敏感而对周期的某些时相敏感而对G G0 0期细胞期细胞不敏感的药物,如作用于不敏感的药物,如作用于S S期的抗代谢药和期的抗代谢药和作用于作用于M M期的长春碱类等。期
7、的长春碱类等。各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线 :骨髓干细胞,:骨髓干细胞,-:淋巴瘤细胞:淋巴瘤细胞氮芥抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸(DNA、RNA)RNA)生物合成生物合成二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药 嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药 核苷酸还原酶抑制药核苷酸还原酶抑制药 DNADNA多聚酶抑制药直接影响DNADNA结构与功能结构与功能破坏破坏DNADNA结构:交联、断裂、碱基错误配对抑制拓扑异构酶活性干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成 嵌入嵌入DNADNA干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 影响微管蛋白活性影响微管蛋
8、白活性 干扰核蛋白体功能药干扰核蛋白体功能药 影响氨基酸供应药影响氨基酸供应药影响激素平衡影响激素平衡直接或反馈作用直接或反馈作用 阻断性激素受体作用阻断性激素受体作用三、肿瘤细胞耐药性天然耐药性天然耐药性天然耐药性天然耐药性获得性耐药性获得性耐药性获得性耐药性获得性耐药性 原药耐药性原药耐药性原药耐药性原药耐药性(primary drug resistance,PDR)(primary drug resistance,PDR)多药耐药性多药耐药性多药耐药性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)(multidrug resistance,MDR)主要机制:主要机制:主要
9、机制:主要机制:P-P-糖蛋白(糖蛋白(糖蛋白(糖蛋白(P-gpP-gp)将药物排将药物排将药物排将药物排 出细胞外出细胞外出细胞外出细胞外 克服耐药:克服耐药:克服耐药:克服耐药:用药方案用药方案用药方案用药方案 、新药、新药、新药、新药 其他:逆转抗药性其他:逆转抗药性其他:逆转抗药性其他:逆转抗药性 、基因治疗、基因治疗、基因治疗、基因治疗 、抗、抗、抗、抗P-gpP-gp抗体抗体抗体抗体 四、抗肿瘤药的不良反应骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制 胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性毛囊毒性毛囊毒性毛囊毒性毛囊毒性儿童生长抑制儿童生长抑制儿童生长抑制儿童生长抑制影响伤口愈合影响伤口愈合影响伤口
10、愈合影响伤口愈合生殖系统毒性生殖系统毒性生殖系统毒性生殖系统毒性致突变致突变致突变致突变/致癌致癌致癌致癌n n肝毒性肝毒性n n肾毒性及膀胱毒性肾毒性及膀胱毒性n n肺毒性肺毒性n n心肌毒性心肌毒性n n神经毒性及耳毒性神经毒性及耳毒性n n免疫抑制免疫抑制第二节 常用抗肿瘤药一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物 (抗代谢药)(抗代谢药)核酸合成前体的核酸合成前体的结构类似物结构类似物 主要作用于主要作用于S S期期 周期特异性药物周期特异性药物核酸碱基结构示意图腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶一碳单位与四氢叶酸叶酸叶酸(F)(F)二氢叶酸二
11、氢叶酸(FH(FH2 2)四氢叶酸四氢叶酸(FH(FH4 4)FHFH2 2还原酶还原酶 N N1010CHOFHCHOFH4 4 (N N10_10_甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸)N N5 5,N,N1010CHFHCHFH4 4 N N5 5CHCHNHFHNHFH4 4 (N(N5 5,N,N10_10_甲炔四氢叶酸甲炔四氢叶酸)(N)(N5_5_亚氨甲基四氢叶酸)亚氨甲基四氢叶酸)N N5 5,N,N1010CHFHCHFH4 4 N N5 5CHCH3 3FHFH4 4 (N(N5 5,N,N10_10_甲烯四氢叶酸甲烯四氢叶酸)(N)(N5_5_甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸)嘌呤核苷酸的合
12、成嘌呤核苷酸的合成1.1.从头合成从头合成5-R-P 5-R-P IMPIMP 2 2.补救合成补救合成 腺嘌呤腺嘌呤 AMPAMP PRPP+PRPP+次黄嘌呤次黄嘌呤 IMPIMP +PPiPPi 鸟嘌呤鸟嘌呤 GMPGMP 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷C8C8 N N5 5,N,N1010=CH-FH=CH-FH4 4 C2C2 N N10_10_CHOCHO_ _FHFH4 4 APRTAPRT HGPRTHGPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶腺苷激酶AMPAMPSAPSSAPSAMPAMP脱氢酶脱氢酶GMPGMPATPATPGTPGTP嘧啶核苷酸的合成1.从头合成 UMPUMP UDPUDP
13、2.补救合成嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷 UMP 胞嘧啶核苷 CMP 脱氧胸苷 dTMP CO2 谷氨酰胺 嘧啶磷酸 核糖转移酶胞苷激酶dUDP dUDP dUMP dTMPdUMP dTMPN N5 5,N,N10_10_CH-FHCH-FH4 4dTMP dTMP 合成酶合成酶UTP CTP dCTPCTP CTP 合成酶合成酶尿苷激酶抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)R R1 1R R2 2叶酸叶酸叶酸叶酸OHOHHH甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤NHNH3 3CHCH3 3药理作用药理作用对对对对二氢叶酸还
14、原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用有强而久的抑制作用有强而久的抑制作用有强而久的抑制作用 使使使使dTMPdTMP合成受阻合成受阻合成受阻合成受阻 也可阻止嘌呤核苷酸的合成。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。也可阻止嘌呤核苷酸的合成。免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制临床应用临床应用 急性白血病(儿童);绒癌等。急性白血病(儿童);绒癌等。急性白血病(儿童);绒癌等。急性白血病(儿童);绒癌等。甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙钙钙钙作为救援剂可减轻骨髓毒性(作为救援剂可减轻骨髓毒性(作为救援剂可减轻骨髓毒性(作为救援剂可减轻骨髓毒
15、性(大剂量大剂量MTX经经一定时间后用救援剂,提高对实体瘤的效果)一定时间后用救援剂,提高对实体瘤的效果)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)药理作用药理作用5-FU在胞内转变为在胞内转变为5F-dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止dUMP甲基化甲基化为为dTMP,阻止,阻止DNA合成,影响合成,影响S期期(5F-UMP)掺入掺入RNA中干扰蛋白质的合成,中干扰蛋白质的合成,对其他各期细胞也有作用对其他各期细胞也有作用临床应用临床应用 对多种肿瘤有效,对多种肿瘤有效,消化道肿瘤消化道肿瘤及乳腺癌疗效好及乳腺癌疗效好6-巯嘌呤(6-mercaptopu
16、rine,6-MP)次黄嘌呤巯嘌呤腺嘌呤腺嘌呤 NH2-SH2 NH2-SH2药理作用药理作用6-MP转化为硫代肌苷酸转化为硫代肌苷酸(TIMP)阻止阻止IMP转变为转变为AMP和和GMP,干扰嘌呤代谢,干扰嘌呤代谢,阻碍核酸合成,影响阻碍核酸合成,影响S期期临床应用临床应用 急性白血病急性白血病(儿童儿童)慢慢;绒癌绒癌(大剂量大剂量)羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)药理作用药理作用 抑制抑制核苷酸还原酶核苷酸还原酶,抑制核苷酸转变成,抑制核苷酸转变成脱氧核苷酸脱氧核苷酸,抑制抑制DNA
17、的合成的合成;选择性选择性地作用于地作用于S期细胞。期细胞。临床应用临床应用 慢粒慢粒;暂时缓解转移性黑色素瘤;暂时缓解转移性黑色素瘤肿瘤细胞部分肿瘤细胞部分同步化同步化,集中于,集中于G1期期阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)脱氧胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷HOHO药理作用药理作用Ara-C转化为转化为Ara-CMP;经磷酸激酶作用转化为经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和和Ara-CTP,抑制抑制DNA多聚酶多聚酶,阻止阻止DNA合成合成;也可掺入也可掺入DNA中干扰其复制中干扰其复制,使细胞死亡。使细胞死亡。临床应用临床应用 用于急粒、急单等用于急粒、急单等干扰核酸合成药的主要特点
18、药物药物作用机制作用机制主要抗瘤谱主要抗瘤谱其他其他MTX抑制抑制抑制抑制FH2FH2还原酶还原酶还原酶还原酶急白急白急白急白(童童童童),),绒癌等绒癌等绒癌等绒癌等 po5-FU抑制抑制抑制抑制dTMPdTMP合成酶合成酶合成酶合成酶消化道肿瘤消化道肿瘤消化道肿瘤消化道肿瘤,乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等 iv6-MP干扰嘌呤核苷酸代谢干扰嘌呤核苷酸代谢干扰嘌呤核苷酸代谢干扰嘌呤核苷酸代谢 急淋急淋急淋急淋(童童童童)维持维持维持维持,绒癌绒癌绒癌绒癌 poHU抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶慢粒慢粒慢粒慢粒,黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤,同步同步同步
19、同步 poAra-C抑制抑制抑制抑制DNADNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶急性非淋急性非淋急性非淋急性非淋 iv不良反应消化道反应、骨髓抑制消化道反应、骨髓抑制:均可出现,5-FU、MTX显著脱发脱发、肾损(大剂量):5-FU、MTX肝脏损害 二、直接影响DNA结构及功能的药物 周期非特异性药物 多可直接与多可直接与DNADNA共价键结合,从而破坏共价键结合,从而破坏 DNADNA。包括以下药物:包括以下药物:1.1.烷化剂烷化剂 2.2.铂类铂类 3.3.某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素 4.4.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂1.烷化剂具有活泼的具有活泼的烷化基团烷化基团:氯乙胺基,乙撑亚胺基,
20、:氯乙胺基,乙撑亚胺基,磺酸酯基磺酸酯基主要与主要与DNA两条互补链上的两条互补链上的鸟嘌呤鸟嘌呤N7或其他或其他碱基基团结合,导致:碱基基团结合,导致:交叉联结,阻碍交叉联结,阻碍DNA复制;复制;脱嘌呤,脱嘌呤,DNA链断裂;链断裂;季铵季铵N致电致电子密度和分布变化,复制时碱基配对错码子密度和分布变化,复制时碱基配对错码 CH2CH2Cl NRN CH2CH2Cl(双)氯乙胺基 乙撑亚胺基CH2OSO2CH3 CH2OSO2CH3 磺酸酯基烷化剂的烷化作用示意图环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)(cyclophosphamide,CTX)药理作用药理作用 抗肿瘤,免疫抑
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