第45章---抗恶性肿瘤药ppt课件.ppt

第45章 抗恶性肿瘤药v恶性肿瘤：常见病，多发病。发病恶性肿瘤：常见病，多发病。发病v率逐年提高，发病年龄年轻化。率逐年提高，发病年龄年轻化。v病因：环境中病因：环境中化学物质的污染化学物质的污染v据世界卫生组织统计，全世界每年新发生肿据世界卫生组织统计，全世界每年新发生肿瘤约瘤约900万人，死亡约万人，死亡约700万人。我国每年新发万人。我国每年新发生肿瘤约生肿瘤约160万人，死亡约万人，死亡约130万人。万人。恶性肿瘤的治疗1.未广泛转移前，采用未广泛转移前，采用手术手术治疗，必要时配合治疗，必要时配合化疗化疗和和放疗放疗。2.不能手术的病例（如肿瘤离大血管太近或年老体不能手术的病例（如肿瘤离大血管太近或年老体弱）或肿瘤已广泛转移的病人，采用弱）或肿瘤已广泛转移的病人，采用化疗化疗和和放疗放疗。3.白血病（非实体瘤），采用白血病（非实体瘤），采用化疗化疗。抗恶性肿瘤药的现状1.对大多数肿瘤的疗效不理想。对大多数肿瘤的疗效不理想。v2.对少数肿瘤有较高疗效，如对少数肿瘤有较高疗效，如:v绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌v急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病v睾丸肿瘤睾丸肿瘤v恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤抗恶性肿瘤药的缺陷：v1.杀伤肿瘤细胞的同时，严重损伤人体正常细胞杀伤肿瘤细胞的同时，严重损伤人体正常细胞，不良不良反应广泛、严重，病人不能耐受。反应广泛、严重，病人不能耐受。v2.抑制机体的免疫功能。抑制机体的免疫功能。3.肿瘤静止期细胞（肿瘤静止期细胞（G0细胞）对药物不敏感。停药后，细胞）对药物不敏感。停药后，G0细胞重新进入增殖周期，引起肿瘤复发。细胞重新进入增殖周期，引起肿瘤复发。4.肿瘤细胞易产生耐药性。肿瘤细胞易产生耐药性。一、肿瘤细胞增殖周期和化疗药物作用的关系肿瘤细胞根据肿瘤细胞根据增殖能力增殖能力分三类：分三类：1.1.增殖细胞群：增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖不断按指数分裂繁殖，对药物较，对药物较敏感。敏感。2.2.非增殖细胞群（非增殖细胞群（G G0 0)：暂时不增殖，暂时不增殖，对药物不敏对药物不敏感，是肿瘤复发根源。感，是肿瘤复发根源。3.3.无增殖能力细胞群：无增殖能力细胞群：细胞已老化，即将死亡。细胞已老化，即将死亡。生长比率生长比率（growthfraction，GF）：）：增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例。增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例。1.增长迅速的肿瘤，增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近值较大，接近1，对药物较，对药物较敏感，例如急性白血病。敏感，例如急性白血病。2.增长缓慢的肿瘤，增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在值较小，在0.5以下，对药以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤。物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤。细胞增殖周期：细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成称为一个细胞增殖周期。完成称为一个细胞增殖周期。按细胞内按细胞内DNA含量分为含量分为4期：期：G1期（期（DNA合成前期）合成前期）S期（期（DNA合成期）合成期）G2期（期（DNA合成后期）合成后期）M期（分裂期）期（分裂期）G2MG1S增殖增殖细胞细胞抗肿瘤药物按增殖周期中细胞对药物的敏感性分为两大类：1.细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物杀杀灭灭增增殖殖周周期期各各期期细细胞胞，甚甚至至包包括括G0期期细细胞胞。如如烷烷化化剂剂、抗抗癌抗生素等。癌抗生素等。对肿瘤细胞的作用较强。对肿瘤细胞的作用较强。2.细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物仅对增殖周期中某一期有较强作用。仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于作用于S期的药物：期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤作用于作用于M期的药物：期的药物：长春新碱、长春碱长春新碱、长春碱肿瘤细胞增殖周期及药物作用示意图肿瘤细胞增殖周期及药物作用示意图周周期期非非特特异异性性药药物物G2MG1无增殖能力细胞无增殖能力细胞无增殖能力细胞无增殖能力细胞死死死死亡亡亡亡S周期特异性药物周期特异性药物烷化剂烷化剂抗癌抗生素抗癌抗生素抗代谢药抗代谢药长春新碱类长春新碱类增殖增殖细胞细胞G0期细胞期细胞二抗恶性肿瘤药按作用机制分类 1.抑制核酸生物合成的药物抑制核酸生物合成的药物(1)胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(2)DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂阿糖胞苷阿糖胞苷(3)核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂羟基脲羟基脲(4)二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤甲氨蝶呤（5）嘌呤核苷酸互变抑制剂）嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤巯嘌呤2.直接破坏DNA及功能烷化剂、某些抗癌抗生素、顺铂烷化剂、某些抗癌抗生素、顺铂与核酸碱基形成共与核酸碱基形成共价键，使价键，使DNA链内或链间交叉联结，导致链内或链间交叉联结，导致DNA链断裂，链断裂，抑制抑制DNA复制。复制。喜树碱喜树碱及其衍生物以及其衍生物以DNA拓扑异构酶为靶点，引起拓扑异构酶为靶点，引起DNA单链或双链断裂。单链或双链断裂。3.干扰转录过程和阻止RNA合成药物能嵌入药物能嵌入DNA碱基对之间，与碱基对之间，与DNA结合成复合物，阻结合成复合物，阻碍碍RNA转录酶的功能，干扰转录，妨碍转录酶的功能，干扰转录，妨碍mRNA合成。合成。放线菌素放线菌素D D actinomycin D多柔比星多柔比星doxorubicin 蒽环类抗生素抗生素柔红霉素柔红霉素daunorubicin4影响蛋白质合成的药物（1）微管蛋白活性抑制剂，）微管蛋白活性抑制剂，长春碱类、紫杉醇类长春碱类、紫杉醇类（2）干扰核蛋白体功能的药物，）干扰核蛋白体功能的药物，三尖杉酯碱三尖杉酯碱（3）干扰氨基酸供应的药物，）干扰氨基酸供应的药物，L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶5.影响激素平衡的药物抑制激素依赖性肿瘤的药物抑制激素依赖性肿瘤的药物糖皮质激素，糖皮质激素，强的松强的松雄激素，雄激素，睾丸酮睾丸酮雌激素，雌激素，已烯雌酚已烯雌酚雌激素受体拮抗药，雌激素受体拮抗药，他莫昔芬他莫昔芬三、肿瘤的耐药性及其机制 天然耐药性天然耐药性获得耐药性获得耐药性多药耐药性常见多药耐药性常见 是肿瘤化疗失败的重要原因是肿瘤化疗失败的重要原因多药耐药性多药耐药性(multidrugresistance，MDR)：肿瘤细胞对一种药物产生耐药性后，同时对肿瘤细胞对一种药物产生耐药性后，同时对结构与作用机制不同的其他抗肿瘤药物产生交叉结构与作用机制不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性。耐药性。四.主要不良反应选择性不高选择性不高，抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，对机体增殖旺盛的组织细胞也有损害作用，例如对机体增殖旺盛的组织细胞也有损害作用，例如骨髓、淋巴组织、口腔粘膜、消化道粘膜、毛发、骨髓、淋巴组织、口腔粘膜、消化道粘膜、毛发、生殖细胞都是增殖、更新、代谢比较快的组织。生殖细胞都是增殖、更新、代谢比较快的组织。1.抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血。白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血。并发症并发症：严重感染、出血倾向。：严重感染、出血倾向。预预防防：用用药药期期间间定定期期查查血血，白白细细胞胞低低于于3000/mm3，血血小小板板低低于于8万万/mm3，暂暂停停用用药药，应应用用维维生生素素、糖糖皮皮质质激激素素、升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血。升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血。长春新碱长春新碱、博来霉素不明显，糖皮质激素无。博来霉素不明显，糖皮质激素无。2.胃肠道反应胃肠道反应3.抑制免疫功能抑制免疫功能抑抑制制或或杀杀伤伤机机体体免免疫疫细细胞胞，降降低低机机体体免免疫疫功功能能，引引起起继继发发感感染，危及生命。染，危及生命。用用药药过过程程中中，有有发发热热、咽咽喉喉疼疼痛痛等等症症状状时时，应应提提高高警警惕惕。一一旦旦发生感染，暂停用药，给予抗生素治疗。发生感染，暂停用药，给予抗生素治疗。4.肝、肾损害肝、肾损害5.其其它它：脱脱发发、停停经经、无无精精子子、不不育育症症、畸畸胎胎、致致癌癌（第第二二原原发发恶恶性肿瘤）性肿瘤）五给药途径 全身用药：全身用药：口服、静脉注射、静脉滴注、肌肉注射。口服、静脉注射、静脉滴注、肌肉注射。局部用药：局部用药：动脉插管（介入）或区域灌注、腔内注射动脉插管（介入）或区域灌注、腔内注射（胸腔、腹腔、心包腔、蛛网膜下腔）、瘤内注射、局（胸腔、腹腔、心包腔、蛛网膜下腔）、瘤内注射、局部涂敷（浅表病灶如基底细胞癌、磷状细胞癌）。部涂敷（浅表病灶如基底细胞癌、磷状细胞癌）。六、联合应用抗肿瘤药物的原则联合用药的目的联合用药的目的：提高疗效、降低毒性，延缓耐药性产生。：提高疗效、降低毒性，延缓耐药性产生。(1)根据细胞增殖动力学规律用药根据细胞增殖动力学规律用药增长缓慢的实体瘤，增长缓慢的实体瘤，Go期细胞较多，先用周期非特异期细胞较多，先用周期非特异性药物，将增殖期及部分性药物，将增殖期及部分Go期细胞杀灭，驱动期细胞杀灭，驱动Go期细胞进期细胞进人增殖周期，继用周期特异性药物杀灭之。人增殖周期，继用周期特异性药物杀灭之。生长比率较高的急性白血病，先用杀灭生长比率较高的急性白血病，先用杀灭S期或期或M期的周期的周期特异性药物，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞，期特异性药物，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞，待待Go期细胞进入周期时，重复上述过程。期细胞进入周期时，重复上述过程。(2)联合使用抗癌机制不同的药物联合使用抗癌机制不同的药物例如先用破坏例如先用破坏DNA结构和功能的结构和功能的环磷酰胺环磷酰胺，再用抑制再用抑制DNA合成的合成的5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶，可能产生协同可能产生协同作用。作用。(3)联合使用毒性不同的药物联合使用毒性不同的药物多数抗肿瘤药物均可抑制骨髓，可与轻微抑多数抗肿瘤药物均可抑制骨髓，可与轻微抑制或无骨髓抑制的制或无骨髓抑制的博来霉素、泼尼松、长春新碱博来霉素、泼尼松、长春新碱等合用，以降低毒性、提高疗效。等合用，以降低毒性、提高疗效。(4)根据抗瘤谱不同选用药物根据抗瘤谱不同选用药物不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同。不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同。胃肠道腺癌：胃肠道腺癌：5氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素丝裂霉素等。等。鳞癌：鳞癌：博来霉素、硝卡芥、甲氨蝶呤博来霉素、硝卡芥、甲氨蝶呤等。等。肉瘤：肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。等。（5）根据药代动力学规律用药）根据药代动力学规律用药如如长长春春新新碱碱可可减减少少甲甲氨氨蝶蝶呤呤从从细细胞胞外外流流，使使甲甲氨氨蝶蝶呤呤在在细细胞胞内内浓浓度度增增加加，可可提提高高甲甲氨氨蝶蝶呤呤的的疗疗效效。使使用用甲甲氨氨蝶蝶岭岭之之前前，常常使使用用长长春春新新碱。碱。