无菌工艺专题知识讲座.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November 2009,#,无菌工艺专题知识讲座,无菌工艺专题知识讲座,第1页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,2,无菌工艺过程,概要,一些药品必须是无菌：,注射剂，眼科用药，输液及血液制品。,无菌产品主要分为两大类,最终灭菌产品,用无菌工艺过程生产非最终灭菌产品,无菌工艺专题知识讲座,第2页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,3,无菌工艺过程,目标为维持由无菌部件装配产品无菌性，维持操作条件无菌性，以防止微生物污染。,无菌工艺过程,概要,无菌工艺专题知识讲座,第3页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,4,目标,回顾无菌制剂生产过程所需关注尤其事项：,生产环境,洁净区,人员,药液制备和过滤,药液除菌过滤前微生物负荷,过滤器完整性测试和验证,生产设备和内包装材料准备和灭菌,灌装过程,无菌工艺过程验证,隔离器，吹灌封技术，大批次产品生产时尤其注意事项,无菌工艺过程,概要,无菌工艺专题知识讲座,第4页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,5,生产环境,洁区划分,各级比较,表格,1,无菌工艺专题知识讲座,第5页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,6,生产环境,洁区划分,以空气悬浮粒子划分（表格,2,）,静态,-,-,生产设备安装就位并空运行。,动态,-,-,安装就位设备依据预定模式进行运行，现场并有要求数量人员进行操作。,无菌工艺专题知识讲座,第6页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,7,4,个等级洁净区,D,级区 等同于,10,万级，,ISO,8,级,用于执行无菌生产工艺过程非关键性生产操作，如部件清洗后处理。,C,级区 等同于,10000,级或,ISO,7,级,用于执行无菌生产工艺过程非关键性生产操作，如药液过滤前配制。,B,级区 等同于,100,级或,ISO,5,级,用作,A,级区背景环境，如层流台所在房间。,生产环境,无菌工艺专题知识讲座,第7页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,8,A,级区等同于,100,级,(,美联邦,209E),ISO 5(ISO 14644-1):,用于高风险操作，如产品灌装，放置胶塞锅，敞口西林瓶，无菌物料处理，无菌连接，半压塞产品往冻干机内装载转移。,通常由层流工作台来确保生产条件,每一等级洁净区都有微生物和空气悬浮粒子接收标准,空气悬浮粒子标准参见表格,2,生产环境,无菌工艺专题知识讲座,第8页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,9,可存活微生物程度（微生物污染）,表格,3,上表数值为平均值,单个沉降碟放置时间小于,4,小时,数值只作参考，并不代表标准,应对微生物污染水平设置警戒和纠偏程度，并进行趋势分析以评定生产设施空气质量。,生产环境,无菌工艺专题知识讲座,第9页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,10,环境监测,物理参数,粒子,压差,换气次数，气流模式,自净,/,恢复时间,温度和相对湿度,风速,生产环境,无菌工艺专题知识讲座,第10页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,11,生产环境,环境监测,-,物理参数,粒子,对于粒子监控主要是因为它们能造成污染和携带微生物,对于灌装和加塞等关键生产过程，应在同一层流下里离工作位置不超出,30,厘米范围内对这些关键环境进行监测。,推荐使用远程控制探头进行连续监测,有些工艺过程会产生粒子，如粉末分装，粒子监测就比较困难,需要设定恰当警戒和纠偏程度，监测结果超标后应明确纠偏办法。,无菌工艺专题知识讲座,第11页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,12,环境监测,物理参数,压差,不一样级区相邻房间压差应为,10-15,帕（门关闭情况下）,最关键区域应设定最高压差值。,压差应该被连续监测并频繁统计。,压差异常时应该有声音报警。,任何偏差都应该进行调查，并评定对空气质量影响。,生产环境,无菌工艺专题知识讲座,第12页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,13,生产环境,环境监测,物理参数,换气,/,气流模式,关键区域气流应为单向流（层流），并有足够风速以确保能及时吹走灌装,/,加塞过程中产生粒子,B/C/D,区域房间通常要求每小时最少换气,20,次。,自净,/,恢复时间,在操作完成后，,A,级区需要在,20,分钟“自净”后能够到达静态粒子水平（指导值）,当,A,级区有产品或敞口容器暴露是，空气悬浮粒子计数必须符合“动态”要求。,无菌工艺专题知识讲座,第13页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,14,生产环境,环境监测,物理参数,温度和相对湿度,环境温湿度不应很高，以免引发操作人员不舒适（轻易产生粒子，如,18C,）,气流速度,层流台在操作位置风速应在约,0.45m/s 20%,范围内,无菌工艺专题知识讲座,第14页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,15,生产环境,人员控制,确保洁区内人数最少,尤其在无菌工艺生产过程,检验和管理活动在级区外完成。,培训包含清洁和维修人员在内全部些人员,初始培训和定时培训,生产知识，个人卫生，微生物学,进入洁区工作人员需经过正式验证和授权。,特殊事项,外来人员监管,去污染规程（如处理动物组织材料工作人员）,无菌工艺专题知识讲座,第15页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,16,生产环境,人员控制,(2),高标准个人卫生和清洁,有疾病和开放性伤口时不得进入洁区,定时进行健康检验,不得有粒子脱落，人员移动应该迟缓和受控,不得带入微生物风险,不得将非洁区服装带入洁净区域，进入洁区前应该进行更衣,更衣和洗衣规程,不得佩戴手表，首饰和使用化装品,灯检人员需要定时进行视力检验,无菌工艺专题知识讲座,第16页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,17,生产环境,人员控制,(3),适当着装,D,级区,头发，胡须需要被遮盖,防护工作服和鞋子,C,级区,头发，胡须需要被遮盖,连体或者分体式衣服（覆盖手腕，高领），鞋子或鞋套,不得有纤维或粒子脱落,A/B,级区,头套，头发胡须需要被遮盖，口罩，手套,不得脱落纤维，不易藏纳粒子（防止在操作时有颗粒脱落）,无菌工艺专题知识讲座,第17页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,18,人员控制,(4),非,B/C,级区衣物不得存放在通向上述区域更衣间内,每次进入洁区进行更衣，或最少天天更换一次服装（需有数据支持）。,每次进入需要更换手套和口罩,操作时频繁对手套进行消毒,衣物清洗,-,洗衣设施需要分开,没有破损，依据验证程序进行清洗和灭菌,进行操作人员日常微生物监测,生产环境,无菌工艺专题知识讲座,第18页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,19,无菌工艺过程,无菌工艺过程中，每个部件都需要灭菌，或者几个部件组合在一起灭菌。,最常见工艺是溶液制备后进行除菌过滤，然后灌装到无菌容器中（如主药和辅料溶于,WFI,）,也能够包含无菌混合预先灭菌物料，并分装到无菌容器中,也可包含分装预先灭菌无菌粉末,干热或辐射灭菌,将除菌过滤后无菌溶液进行无菌操作，完成结晶或沉淀步骤,该工艺处理过程需要更多操作步骤，污染风险更高,无菌工艺专题知识讲座,第19页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,20,溶液配制和过滤,溶液除菌过滤需要在,C,级区环境进行,如不进行过滤处理，溶液配制需要在,B,级区背景下,A,级区中进行（如油膏剂，面霜，混悬剂和乳膏剂）,药液需要使用,0.22m,孔径以下薄膜过滤器过滤到预先灭菌过容器内。,过滤器去除细菌和霉菌,无法去除全部病毒和支原体,过滤需在正压条件下完成,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第20页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,21,无菌工艺过程,溶液配制和过滤（,2,）,应考虑采取热力学处理以作为无菌过滤工艺补充,推荐使用双重过滤或在灌装之前设置第二个过滤器,过滤器不得脱落粒子，石棉材质过滤器不应该被使用,除非经过验证，不然同一过滤器不该使用超出一天,假如大批量产品药液储存在密封容器里，呼吸口应该用疏水材质除菌气体过滤器,无菌工艺专题知识讲座,第21页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,22,无菌工艺过程,溶液配制和过滤,(3),每个工艺过程应该设定时间程度，如：,药液开始混合和灭菌（过滤）之间最长时间,过滤后药液在灌装开始前最大储存时间,产品在生产线暴露时间,灭菌后容器和部件存放时间,防止微生物渗透过滤器而设定产品过滤时间,对于澄清药液和去除粒子上游过滤器需要设定最长使用时间（不然会造成微生物附着滋生）,无菌工艺专题知识讲座,第22页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,23,溶液配制和过滤,(4),药液过滤后能够进行冻干。,半压塞产品转移,(B,级区背景,A,级区条件,),通入冻干机空气,/,氮气需经除菌过滤,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第23页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,24,过滤前药液微生物负荷,需制订程度，并每批进行检测,依据可控历史数据，检测频率能够考虑适当降低,需要部件进行微生物负荷检测,应该建立警戒和纠偏程度（通常以,10,为单位表示，比如,10CFU/100ml,），假如超出程度应该采取纠偏办法,程度水平应该能表达日常监测微生物负荷水平,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第24页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,25,过滤前药液微生物负荷,(2),没有明确定义“最大程度”，但不应超出经验证过滤器微生物截留能力,微生物负荷控制应该包含“生产工艺过程”控制中,尤其在产品支持微生物生长和,/,或生产工艺过程需要使用培养基,过多微生物负荷会对产品质量造成负面作用，而且能产生大量内毒素,/,热原,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第25页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,26,过滤器完整性测试,过滤液体或气体应使用,0.22um,或更小孔径过滤器,如用于吹洗或保护已灌装产品气体过滤器或通往冻干机真空腔室气体过滤器,完整性必须在过滤前后分别进行确认,起泡点法,压力保持法,前进流法,过滤器制造商要求了过滤器完整性测试方法，过滤器进行验证时确定了可接收程度,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第26页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,27,过滤验证,过滤器必须被验证证实能去除细菌,最通用方法为挑战过滤器能够截流,10,7,CFU/cm2,缺点型短小假单胞菌,Brevundimonas diminuta,微生物负荷检测过程发觉菌株或许比缺点型短小假单胞菌更适合确认过滤器截流能力研究,挑战菌浓度通常是为了提供远超出日常生产过程微生物负荷安全余量,挑战微生物最好能够加入正常产品中进行过滤。,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第27页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,28,过滤器验证,(2),假如产品含有杀菌性，则应该先过滤产品药液，然后再过滤挑战菌液（在消除全部截留在过滤器上,过滤器验证应该在最差条件下进行，如：最大许可过滤时间和最大压力,日常过滤器完整性测试可接收标准应该和验证时一致,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第28页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,29,设备,/,容器准备和灭菌,全部设备包含冻干机和全部产品容器和密闭系统必须用经过验证程序进行灭菌,对用于最终灭菌产品生产设备灭菌要求相同,尤其注意胶塞灭菌,-,包装不宜过紧，以防真空灭菌时胶塞贴在一起，影响抽真空。,器具包裹应该有利于抽真空,尤其注意过滤器，壳类及管子类物品,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第29页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,30,设备,/,容器准备和灭菌,(2),CIP/SIP,程序,尤其注意死角,-,对于,CIP/SIP,不一样方向要求,灭菌隧道通常见作玻璃材质西林瓶,/,输液瓶类容器灭菌和去热源,时间短，温度高,需要考虑传送带速度,去热源需要验证（,3,个对数单位内毒素下降）,最差情况位置,灭菌隧道使用高效过滤器送风,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第30页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,31,设备,/,容器准备和灭菌,(2),设备应设计成宜于装配和拆卸，清洁，消毒和,/,或灭菌,设备应该进行有效清洁,-,清洁时,0,型圈和垫圈应该被取走，防止污垢或残留,淋洗用水应该为注射用水,清洗后器具应该晾干除非立刻进行灭菌（预防聚积热源）,玻璃容器和胶塞清洗程序应该进行去内毒素验证,应该要求灭菌后贮存使用期（使用期应该恰当）,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第31页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,32,工艺过程验证,对于无菌工艺过程并不能定义无菌确保水平,经过培养基灌装进行模拟生产工艺过程进行验证,工艺过程模拟时使用适当培养基完成包含配液，过滤和灌装程序在内整个产品生产过程,对于不一样药品剂型特点必须进行适当修正，如冻干产品、油膏、大容量无菌产品、灌装入半透明和不透明容器内滴眼剂、生物制品,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第32页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,33,工艺过程验证,(2),培养基灌装应该包含最差状态下活动,最长允许灌装时间（如考查操作人员疲劳操作风险）,有代表性正常干扰活动数量、种类和复杂性，非常规干扰和各类突发事件（如维修，灌装中止等）,冻干,无菌装机,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第33页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,34,工艺过程验证,(3),最差状态下活动,人员数量及其活动，换班，休息，更衣等,含有代表性数量无菌操作（如添加容器，密封件，无菌原料成份）或者转移,设备无菌连接和拆卸,样品无菌搜集,生产线速度和模具规格,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第34页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,35,工艺过程验证,(4),最差状态下活动,重量差异检验,容器密封性系统,无菌工艺过程中特殊用具,书写,BPR,统计验证条件和活动,不能用于例证有风险性生产行为,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第35页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,36,工艺过程验证,(5),连续时间,取决于详细操作,吹灌封，隔离器生产工艺过程,-,有足够时间进行操作和干扰,对于传统生产模式需要囊括总灌装时间,批量,批量小于,5000,瓶，则培养基灌装验证可接收数量为,5000-10000,瓶,对于频繁手工操作生产工艺应该选取较大数量进行培养基灌装验证,隔离器生产工艺可选取较低数量进行验证,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第36页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,37,工艺过程验证,(6),频率和次数,ft,初始验证每班次连续,3,批验证,随即每六个月针对不一样班次,/,工艺进行一次再验证,全部日常操作人员每年必须参加一次培养基灌装验证,全部变更必须进行评定，并按要求进行再验证,生产线速度,生产线速度依据生产过程类型决定,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第37页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,38,工艺过程验证,(7),环境条件,),有代表性实际生产条件（人员数量，活动水平等）,-,没有特殊预防办法（不包含高效过滤器调整）,如使用氮气保护应该用空气替换,培养基,一些情况下应该考虑使用厌氧性培养基,应该进行促生长试验（包含使用从日常生产环境监测中得到分离菌株）,Aseptic Processing,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第38页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,39,工艺过程验证,(8),培养和检验,温度在,20-35C,之间,假如使用,2,种不一样培养温度，先从低温开始培养,由有资质人员进行检验,全部完好培养基瓶都应该被培养。任何没有进行培养培养基都应该说明原因。,培养基瓶剔除（不进行培养）应该与日常操作规程一致（尽管假如进行培养能够取得干扰风险相关信息）,物料平衡,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第39页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,40,工艺过程验证,(9),结果评价,灌装量为少于,5000,瓶时,不得有任何污染检出,一瓶污染应考虑进行再验证，并进行调查,灌装量为,5000-10000,瓶时,一瓶污染应进行调查，并考虑进行重新进行培养基灌装验证,二瓶污染应考虑进行再验证，并进行调查,灌装量大于,10000,瓶时,一瓶污染应进行调查,二瓶污染应考虑进行再验证，并进行调查,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第40页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,41,工艺过程验证,(10),结果评价,培养基灌装过程应由,QC,进行观察，污染瓶应可追溯到实际模拟活动，并时间一致（可全程录像）,理想状态,-,没有污染。任何污染都应该进行调查,任何分离菌都应该判定到菌属（遗传学判定进行溯源）,无效培养基灌装应该非常少,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第41页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,42,工艺过程验证,(11),批生产统计回顾内容,工艺过程和环境控制活动应该包含在批生产统计之内，并作为批释放时候主要个别给予回顾,过程控制检测和试验室检测结果,环境和人员监测结果,工艺介质数据（高效过滤器,/,空调系统，注射用水，蒸汽发生器）,设备功效（批报警统计，过滤器完整性测试结果）,干扰、偏差、中止等,-,发生时间和连续时间,生产线清洁相关书面指示,电力供给中止,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第42页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,43,对于隔离器和吹灌封工艺过程尤其注意事项,隔离器,去污染过程能使适当生物指示剂下降,4-6,个对数单位,当表面有没有活性微生物要求时，需要证实最少能杀灭,6,个对数单位生物指示剂。,对于手套完整性需要重点关注,-,-,每日检验，在隔离器内使用第二副手套,应该保持传统无菌操作习惯,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第43页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,44,(BFS),吹灌封技术,D,级区环境背景,关键区域应该到达,A,级区水平（微生物）要求（动态时空气悬浮粒子水平极难到达）,操作人员着装符合,C,级区要求,聚合材料成型工艺验证时应该证实能经过破坏热源和孢子挑战性试验,最终检验应该有排查泄露能力,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第44页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,45,大批量无菌散装工艺过程事项,适合用于产品无法用过滤器过滤，整个生产过程只能用无菌操作来确保。,整个无菌工艺过程应该模拟最差条件（最长“敞口”操作时间，最大操作者数目）,模拟过程应该包含适当储运和转移条件,同一批产品在储存中屡次取用也应该被考虑在过程模拟中,应确保储存期间内容器密闭性。,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第45页,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors -Nanjing,November,46,大批量无菌散装工艺过程事项,(2),配料阶段工艺工程模拟应该每年最少进行两次,细胞治疗和细胞起源产品等,无菌试验结果出来前释放（,TPNs,，放射性，细胞毒素）,在密闭系统内生产,额外试验,中间产品无菌试验,镜检（如革兰氏染色）,内毒素试验,无菌工艺过程,无菌工艺专题知识讲座,第46页,