西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,西妥昔单抗联合卡培他滨,在,东亚人群,mCRC,应用探讨,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第1页,讨论背景,西妥昔单抗联合,5-Fu,为基础方案较单纯化疗显著提升疗效,西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力数据,COIN,研究失败,XELOX+,西妥昔单抗组因毒性减量,氟尿嘧啶类药品,毒性含有地域差异,代谢酶基因多态性,西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群可行性探讨,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第2页,内容提要,西妥昔单抗联合卡培他滨研究,疗效,安全性,氟尿嘧啶类药品,耐受性地域差异,代谢酶基因多态性,讨论,总结,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第3页,一线西妥昔单抗联合卡培他滨,ORR,联合,CAPOX/XELOX,联合,CAPIRI/XELIRI,联合,CAP,单药（老年）,wt,wt,wt,wt,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第4页,一线西妥昔单抗联合卡培他滨,PFS/TTP,联合,CAPOX/XELOX,联合,CAPIRI/XELIRI,联合,CAP,单药（老年）,wt,wt,wt,TTP,TTP,TTP,TTP,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第5页,一线西妥昔单抗联合卡培他滨,OS,联合,CAPOX/XELOX,联合,CAPIRI/XELIRI,联合,CAP,单药（老年）,wt,wt,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第6页,二线西妥昔单抗联合,CAPOX/XELOX,疗效,ORR,TTP/PFS,（月）,OS,（月）,Souglakos J,20%,3,10.7,Grothe W,27%,2.5,（,PFS,）,5.5,Petrovic Z,20.5%,4,10.4,1.Souglakos J et al.,Ann Oncol.Feb;18(2):305-10.2.Grothe W et al.ASCO abs.3669 3.Petrovic Z et al.ESMO abs.391P,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第7页,西妥昔单抗联合卡培他滨安全性,XELOX,CAPOX,XELIRI,CAPIRI,CAP,单药,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第8页,SAKK 41/04,：研究设计,多中心,II,期研究,既往未接收过化疗,mCRC,患者,R,XELOX,+,西妥昔单抗,（第,1,天，,400mg/m,2,，随即,250 mg/m,2,/,周,）,N=37,XELOX,N=37,主要终点,ORR,（预期最少,15%,差异）,次要终点,TTF,TTP,OS,安全性,XELOX,：,奥沙利铂,130mg/m,2,/d,d1,q3w,卡培他滨,1000mg/m,2,bid,po,连续给药,2,周歇一周,治疗最多,6,周期,剂量强度：,卡培他滨,1964mg/m,2,vs.1914mg/m,2,奥沙利铂,129mg/m,2,vs.127mg/m,2,Borner M et al.,Ann Oncol.Jul;19(7):1288-92,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第9页,SAKK 41/04,：研究结果,XELOX+,西妥昔单抗,(95%CI),XELOX,(95%CI),ORR,（主要终点）,54.0%,(37%-71%),35.1%,(20%-52%),TTF(,月）,7.2,(4.4-7.9),5.7,(4.5-7.6),TTP,（月）,7.2,(6.0-8.4),5.8,(5.0-8.3),OS,（月）,20.5,(15.5-27.2),16.5,(14.3-27.0+),结论：,XELOX,联合西妥昔单抗提升了,ORR,、,TTF,、,TTP,和,OS,两组毒性相同,西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者所以停药,西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性,Borner M et al.,Ann Oncol.Jul;19(7):1288-92,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第10页,主要终点,KRAS,野生型患者,OS,COIN,研究：研究设计,既往未接收过化疗,mCRC,患者,既往未检测过,EGFR,状态,R,连续,OxMdG/XELOX+,西妥昔单抗,（第,1,天，,400mg/m,2,，随即,250 mg/m,2,/,周）,连续,OxMdG/XELOX,Maughan T,et al.ECCO-ESMO (Abstract No.6LBA),OxMdG,：,2,周,FA 175 mg IV,奥沙利铂,85 mg/m,2,2,小时以上，,5-FU 400 mg/m,2,IV,推注，,5-FU 2400 mg/m,2,连续输注超出,46,小时,(mFOLFOX),XELOX,：每,3,周奥沙利铂,130mg/m,2,静脉滴注,2,小时，,卡培他滨,1000 mg/m,2,bd,口服两周,（因毒性反应剂量降至,850mg/m,2,）,次要终点,KRAS,突变型患者,OS,；,KRAS,NRAS,BRAF,野生型或任何突变型患者,OS,PFS,总有效率,生活质量,健康经济评定,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第11页,COIN:,亚组分析,Maughan T,et al.,Lancet;377:2103-2114,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第12页,COIN,研究：化疗剂量不对称减量,治疗组间剂量降低显著不均衡,1,两组中患者接收,OxMdG,治疗时间约比接收,XELOX,治疗时间长,1,个月,（,P,0.001,）,2,1,Adams et al,BJC;100:251258;,2,Maughan T,et al.(ASCO GI Abstract No.124),奥沙利铂剂量降低,任何,卡培他滨剂量降低,爱必妥剂量降低,剂量强度改变（,%,）,P,0.001,P,0.001,P,0.001,奥沙利铂剂量降低,任何,5-FU,剂量降低,爱必妥剂量降低,P,=0.21,P,=0.73,P,=0.29,剂量强度改变（,%,）,-25,-20,-15,-10,-5,0,XELOX,XELOX+,爱必妥,-25,-20,-15,-10,-5,0,OxMdG,OxMdG+,爱必妥,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第13页,西妥昔单抗联合卡培他滨小结,西妥昔单抗联合卡培他滨治疗,mCRC,疗效,一线治疗,mCRC,ORR,主要分布在,40%-70%,之间，,KRAS,野生型患者更高,PFS,和,OS,在数值上与西妥昔单抗,+FOLFOX/FOLFIRI,靠近,二线治疗疗效与西妥昔单抗其它研究相当,西妥昔单抗联合卡培他滨安全性,主要,3/4,级毒性是腹泻、,HFS,和皮疹,不一样研究发生率不一样,随机对照研究提醒,COIN,研究失败与两组不对称减量相关,SAKK,研究提醒在两组剂量强度相当情况下，西妥昔单抗提升疗效,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第14页,卡培他滨剂量市场调研,卡培他滨使用剂量存在地域差异,北美患者剂量最低,Haller D G et al.JCO;26:2118-2123,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第15页,氟尿嘧啶类药品耐受性地域差异,3,项,III,期研究回顾性分析,SO14796,，,SO14695,，,NO16968,：,5-FU/LV vs.,卡培他滨,/XELOX,一线治疗,(,美国,vs.,非美国）,辅助治疗（美国,vs.,非美国）,治疗相关AE,RR(95%CI),地域差异,p,值,RR(95%CI),地域差异,p,值,3/4,级,AE,1.77(1.35-2.31),0.001,1.47(1,09-1.97),0.012,3/4,级胃肠道毒性,1.72(1.25-2.36),0.001,1.60(1.17-2.20),0.003,3/4级中性粒细胞降低,1.51(1.01-2.25),0.044,1.46(0.92-2.33),0.110,剂量减低,1.72(1.32-2.25),0.001,1.21(0.91-1.61),0.193,停药,1.83(1.27-2.65),0.001,2.09(1.52-2.87),0.001,美国患者不良事件发生率显著高于美国以外患者,对一线治疗分析发觉，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药品种类无关,Haller D G et al.JCO;26:2118-2123,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第16页,氟尿嘧啶类药品耐受性地域差异,治疗相关AE,RR(95%CI),地域差异,p,值,治疗相关AE,RR(95%CI),地域差异,p,值,3/4,级毒性,3/4级中性粒细胞降低事件,美国,1.85(1.21-2.83),0.013,美国,0.96(0.53-1.73),0.025,ROW,1.29(0.93-1.79),ROW,0.63(0.41-0.95),东亚,1.00,东亚,1.00,3/4,级胃肠道毒性,剂量减低,美国,3.62(2.11-6.20),0.001,美国,0.96(0.64-1.46),0.137,ROW,2.38(1.50-3.77),ROW,0.78(0.56-1.08),东亚,1.00,东亚,1.00,严重,AE,（住院）,停药,美国,2.87(1.52-5.29),0.005,美国,1.84(1.14-2.96),0.001,ROW,2.10(1.22-3.63),ROW,0.87(0.59-1.28),东亚,1.00,东亚,1.00,Haller D G et al.JCO;26:2118-2123,3,/4,级毒性、胃肠道毒性、严重,AE,、中性粒细胞降低事件和停药百分比都是北美患者最高，东亚患者最低，存在显著地域差异,ROW,：,除美国和东亚外世界其它地域,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第17页,氟尿嘧啶类药品耐受性地域差异,原因探讨,基因多态性,TS,酶，,MTHFR,生理或病理状态,文化差异,饮食习惯,叶酸摄入,临床试验方法差异,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第18页,氟尿嘧啶类药品代谢酶基因多态性,DPYD,TS,（胸苷酸合成酶）,MTHFR,都是,5-FU,和卡培他滨代谢过程中关键酶,多项研究显示这些酶基因多态性与氟尿嘧啶类药品疗效与毒性相关,Loganayagam A et al.Br J Cancer.Jun 25;108(12):2505-15.,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第19页,TS,基因多态性与氟尿嘧啶类药品毒性,研究,研究类型,瘤种,药品,基因多态性,毒性,Afzal S,1,前瞻性队列,结直肠癌,5-FU,TS 3,非编码区插入,/,缺失,+MTHFR,1298AA,或,TS 3,非编码区缺失,/,缺失,+MTHFR 1298AC,显著增加,Loganayagam A,2,回顾性,结直肠癌为主,5-FU,卡培他滨,TS 3,非编码区域缺失,/,缺失,严重毒性增加,Largillier,R,3,前瞻性干预研究,乳腺癌,卡培他滨,TS VNTR 3RG,增加趋势,Schwab M,4,前瞻性干预研究,胃肠道肿瘤，乳腺癌,5-FU,TS,VNTR 2/3,和,3/3,TS VNTR 2/2,1.腹泻降低 2.增加毒性,Weekes C,5,前瞻性干预研究,胰腺癌,卡培他滨,TS VNTR 2/2,增加非血液毒性,Pullarkat S,6,回顾性,结直肠癌,5-FU,TS,VNTR 3/3,毒性降低,1.Afzal S et al.Clin Cancer Res.Jun 1;17(11):3822-9.,2.,Loganayagam A et al.Br J Cancer.Jun 25;108(12):2505-15.,3.Largillier R et al.Clin Cancer Res.Sep 15;12(18):5496-502.4.Schwab M et al.J Clin Oncol.May 1;26(13):2131-8.5.Weekes C et al.Invest New Drugs.Oct;29(5):1057-65.6.Pullarkat ST et al.Pharmacogenomics J.;1(1):65-70.,TS,酶,5,端,28bp,重复序列（,TS VNTR,）与毒性相关，携带,3,/3,患者毒性最低,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第20页,TS,基因多态性人种分布,亚洲患者,TS VNTR 3/3,百分比最高，可能是耐受性好,主要原因,Marsh S et al.Clin Colorectal Cancer.Nov;1(3):175-8;discussion 179-81.,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第21页,FLEET,研究,日本多中心,II,期研究,FOLFOX/XELOX+,西妥昔单抗一线治疗,KRAS/BRAF,野生型,mCRC,研究结果,139,例患者，,62,例野生型入组,3/4,级毒性,粒细胞降低,25.8%,，皮肤毒性,9.7%,结论,XELOX,联合西妥昔单抗用于亚洲患者疗效和耐受性均很好,ORR,DCR,XELOX,72.0%,96%,FOLFOX,64.9%,89.2%,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第22页,总结,西妥昔单抗联合卡培他滨总体疗效和安全性很好,COIN,研究不对称减量很可能影响疗效，,SAKK,研究证实了西妥昔单抗联合卡培他滨疗效和安全性,亚洲患者用氟尿嘧啶类药品耐受性好,TS,酶基因多态性含有些人种差异，可能造成亚洲患者毒性较低,西妥昔单抗联合卡培他滨值得在亚洲患者中深入研究,西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌线专家讲座,第23页,