PIVKA-II的临床应用介绍.ppt

维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)作为肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展马巧玲肝肝细胞癌胞癌(HCC)(HCC)在在中国的情况中国的情况 l原原发性肝性肝细胞癌是全球第大常胞癌是全球第大常见恶性性肿瘤，占瘤，占肿瘤致死原瘤致死原因的第位因的第位l全球每年有超全球每年有超过万人患有肝癌，其中一半以上在中国万人患有肝癌，其中一半以上在中国l95%HBV(+)95%HBV(+)，84.5%84.5%肝硬化肝硬化l目前目前,中国肝癌每年新发病例超过中国肝癌每年新发病例超过3535万万,中国肝癌发病占肿瘤中国肝癌发病占肿瘤第第3 3位，死亡列第二位位，死亡列第二位,且持续快速上升且持续快速上升l早期诊断率只有早期诊断率只有3030,确诊时多数病人已进入中晚期确诊时多数病人已进入中晚期维维生素生素K缺乏缺乏诱导诱导蛋白蛋白(PIVKA-II)维维生素生素K缺乏或拮抗缺乏或拮抗剂剂-II诱导产诱导产生的蛋白生的蛋白(Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II)脱脱-羧羧基凝血基凝血酶酶原原Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)T1/2：60H（2.5天）天）3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前体凝血酶原前体正常凝血酶原正常凝血酶原异常凝血酶原异常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝细胞内肝细胞内PIVKA-II可能出可能出现现高高值值的情况的情况4疾病病情备注肝细胞癌酒精性肝硬化Vitamin K摄取不足闭塞性黄疸Vitamin K在肠道中的吸收抑制肝内胆汁淤积华法林的给药Vitamin K循环受抑头孢烯类抗生素的给药肝肝细细胞癌之外的胞癌之外的PIVKA-II高高值值病例几乎都由病例几乎都由Vitamin K缺乏引起缺乏引起需特需特别别注意注意华华法林法林给药给药患者患者(数千数千-数万数万mAU/ml)原原发发性肝癌的一种血清性肝癌的一种血清标标志物志物脱脱-羧羧基基(异常异常)凝血凝血酶酶原原Howard A.Liebman,等等:在在经经活活检检确确实为实为肝肝细细胞癌的胞癌的76个患者中，我个患者中，我们发现们发现有有69个患者个患者(91%)的血清含有脱的血清含有脱-羧羧基基凝血凝血酶酶原，一种异常的凝血原，一种异常的凝血酶酶原原(异常凝血异常凝血酶酶原原的平均水平的平均水平为为900ng/ml)。相反，在慢性活。相反，在慢性活动动性性肝炎患者肝炎患者(平均水平平均水平 10ng/ml)或或转转移性肝癌患者移性肝癌患者(平均水平平均水平 42ng/ml)中，异常凝血中，异常凝血酶酶原的水平很原的水平很低，且在正常人中低，且在正常人中检测检测不到。不到。在在5个使用个使用维维生生素素K治治疗疗的患者中，异常凝血的患者中，异常凝血酶酶原含量没有降原含量没有降低，低，说说明它的出明它的出现现并不是因并不是因为维为维生素生素K缺乏缺乏导导致。行致。行肿肿瘤手瘤手术术切除切除术术的的2名患者和名患者和1名使用化名使用化疗疗的患者，其血清异常凝血的患者，其血清异常凝血酶酶原原浓浓度度显显著降低，著降低，而在疾病复而在疾病复发发后又随之增加。血清甲胎蛋白的后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血含量与异常凝血酶酶原水平基本不具相关性。在原水平基本不具相关性。在76名患者中，名患者中，经经异常凝血异常凝血酶酶原和原和甲甲胎蛋白的胎蛋白的联联合合检测检测，有，有64名患者名患者(84%)确确诊为诊为肝肝细细胞癌。胞癌。异常凝血异常凝血酶酶原在原原在原发发性肝癌的性肝癌的实验实验室室诊诊断中是断中是有用的。有用的。(N Engl J Med 1984;310:142731.)PIVKA-II的的浓浓度度(正常人正常人,肝肝细细胞癌胞癌,慢性活慢性活动动性肝炎性肝炎,转转移性移性肿肿瘤瘤)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)PIVKA-II(ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAHPIVKA-II试剂试剂盒的研盒的研发历发历史史Motohara K.,et al,Effect of vitamin K administration on acarboxy prothrombin(PIVKA-II)levels in newborns,Lancet,2,242-244,1985 Liebman H.A.,et al,Des-carboxy(abnormal)prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma,NEJM,310,1427,1984Fujiyama S.,et al.,Plasma abnormal prothrombin as a marker of hepatocellular carcinoma,Cancer,61,1621,1988 Kuromatsu R.,Tanikawa K.,et al.,Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC Journal of Gastroenterology,32,507,1997 CLEIACLEIA:酶酶促化学促化学发发光免疫光免疫测测定定 监测监测&诊诊断断 治治疗评疗评估及估及预预后判断后判断 治治疗疗后随后随访访跟踪：复跟踪：复发发、转转移移PIVKA-II作作为为HCC肿肿瘤瘤标标志物志物的的临临床床应应用用 组织组织学学 活体活体组织检查组织检查 影像学影像学 超声波超声波检查检查 CT 血管造影血管造影术术 等等等等 肿肿瘤瘤标标志物志物甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）PIVKA-II 甲胎蛋白异甲胎蛋白异质质体体（AFP-L3）HCC的的诊诊断断 对对乙型肝炎、丙型肝炎或乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相相关的慢性肝病患者，每关的慢性肝病患者，每3-6个月跟踪个月跟踪监监测测一次一次超声波超声波检查检查和和肿肿瘤瘤标标志物志物(AFP&PIVKA-II)，以，以进进行行HCC的早期的早期诊诊断断HCC的早期的早期诊诊断断HCC监测监测和和诊诊断指南断指南日本肝病学会日本肝病学会超声超声发现发现一个一个结节结节动态动态CT/MRI典型的肝典型的肝细细胞癌胞癌图图像像非典型非典型HCC图图像像无病无病变变肿肿瘤直径瘤直径2cm?间间隔隔3个月随个月随访访一次一次CT血管造影血管造影肝特异肝特异对对比增比增强强MRI对对比超声比超声肝肝肿肿瘤活瘤活检检肝肝细细胞癌胞癌转为转为常常规监测规监测肿肿瘤增瘤增长长或或肿肿瘤瘤标记标记物水物水平升高平升高肿肿瘤无增瘤无增长长或消失或消失HCC的确的确诊诊YesNo通通过监测过监测早期早期发现发现的的HCC病例病例1日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/1/83172013/3/193202013/4/233332013/6/44562013/6/20MRI(16mm HCC)2013/7/29822013/7/179702013/7/24肝部分切除2013/8/64142013/8/133132013/9/1721845岁岁 女性女性HBV,CH-LC-HCCHBV引起肝硬化引起肝硬化2013/6/4 PIVKA值值上升，上升，经经MRI检查发现检查发现肝肝脏脏S4区区有有直径直径16mm的的HCC2013/7/24 在腹腔在腹腔镜镜下下进进行行了肝部分切除手了肝部分切除手术术术术后，后，PIVKA阴性，未阴性，未见见HCC通通过监测过监测早期早期发现发现的的HCC病例病例2日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/3/256282013/4/235832013/5/136722013/6/2181312013/6/27CT(14mm HCC)2013/7/26101012013/8/19982013/8/2RFA2013/9/463976岁岁 女性女性HCV,CH-LC-HCCHCV引起肝硬化引起肝硬化2013/4/23 PIVKA上升上升2013/6/27 经经MRI检查发现检查发现肝肝脏脏S4区区有有直径直径14mm的的HCC2013/8/2 RFA治治疗疗治治疗疗后，后，PIVKA转转阴，未阴，未见见HCCHCC的的发发病率随着慢性丙肝的病率随着慢性丙肝的发发展而升高展而升高慢性肝炎慢性肝炎HCC的年的年发发病率病率1.50.53.07.0F1 肝硬化肝硬化HCC正常正常20-30%0正常正常肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎F2 F3HCC慢性肝病患者的慢性肝病患者的AFP-L3水平水平(T.Kumada,2010)100/71(0.0%)10 2030 4050 6070 80(%)01/90(1.1%)0/13(0.0%)0/14(0.0%)18/82(22.0%)慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺瘤性增生腺瘤性增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的慢性肝病患者的PIVKA-II水平水平(T.Kumada,2010)10100 1,000 10,000(mAU/ml)400/71(0.0%)2/90(2.2%)0/13(0.0%)2/14(14.3%)39/82(47.6%)慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺上皮增生腺上皮增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的慢性肝病患者的AFP水平水平(T.Kumada,2010)1101001,00010,000(ng/ml)202009/71(12.7%)17/90(18.9%)5/13(38.5%)3/14(21.4%)37/82(45.1%)慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺上皮增生腺上皮增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)AFP和和PIVKA-II的的ROC曲曲线线【HCC群群】HCC:121例例【非非HCC群群】LC:43例例 CH:74例例曲曲线线下面下面积积PIVKA 0.795AFP 0.637 p40 mAU/ml)AFP(20 ng/ml)肿瘤大小均值阳性率均值阳性率3cm(n=100)31774%47148%3-5cm(n=53)133883%73957%5cm(n=74)268096%782765%AFP(Yong-Hyun Baek,2009)手手术术切除切除 局部切除局部切除 超声引超声引导导下下经经皮肝穿刺酒精注射皮肝穿刺酒精注射术术（PEIT）射射频频消融消融术术（RFA）肝肝动动脉栓塞脉栓塞（TACE）化化疗疗-索拉非尼索拉非尼 放放疗疗(离子束离子束)移植移植HCC的治的治疗疗 BCLC分分类类和治和治疗疗路径路径HCC支持性治支持性治疗疗索拉非尼索拉非尼TACE根除性治根除性治疗疗A-C期期早期早期(A)中期中期(B)进进展期展期(C)终终末期末期(D)极早期极早期(0)0期期D期期西方国家西方国家日本日本30%20%40%10%62%32%6%(M.Kudo,Liver Cancer;1:141,2012)Barcelona Clinic Liver Classification 日本的日本的经验经验和欧洲的和欧洲的报报告告欧洲欧洲专专家家组组的策略建的策略建议议，目的目的为为通通过优过优化病毒性化病毒性肝炎的管理更好地控制肝炎的管理更好地控制肝癌。肝癌。日本在日本在1980年推出其年推出其为为HCC患者患者制定的制定的筛查筛查方案，那方案，那时时HCC患者患者的的5年生存率年生存率为为5.1%。随着。随着筛查筛查方方案的推行和案的推行和HCC治治疗疗方面取得的方面取得的进进展，在展，在过过去的去的15年里，年里，HCC患患者的生存率从者的生存率从5.1%提高到提高到42.7%。手术前和手术两周后血中PIVKA-II的变化PIVKA-IIAFP(mAU/mL)(ng/mL)after104102before10310210103afterbeforeSakon M.,Monden M.et al.,Jpn J Gastroenterol Surg 91,588-593,1990HCC患者肝部分切除前患者肝部分切除前PIVKA-II水平与水平与存活率的关系存活率的关系(%)(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011)PIVKA-II 300mAU/ml(n=106)P=0.0003存活率存活率806040200012345(y)肝切除后的年数肝切除后的年数肝肝脏脏移植前移植前PIVKA-II水平与水平与HCC复复发发的关系的关系(K.Miyatani,2011)移植后的年数移植后的年数PIVKA-II 300mAU/ml(n=24)5P0.000102040608043210100HCC患者患者肝部分切除后肝部分切除后PIVKA II和和AFP的的变变化化(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011)AFPPIVKA-II肿肿瘤瘤标标志物水平志物水平0100200300400500最初最初术术后后6个月个月12个月个月18个月个月24个月个月时间时间HCC患者患者肝肝脏脏移植后移植后PIVKA-II和和AFP的的变变化化1234(y)肝移植肝移植肝切除肝切除 TACE TACEPIVKA-IIAFPPIVKA-II(mAU/ml)AFP(ng/ml)10050005001,0001,5005移植后的年数移植后的年数复复发发(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011)PIVKA-II对对于于HCC的管理是的管理是一个非常有用的一个非常有用的肿肿瘤瘤标标志物志物