胃癌全身治疗的新思路ppt课件.pptx
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1、流行病学Data source:GLOBOCAN 2012l我国是胃癌的高发地区,2012年新发病例约40万l居所有恶性肿瘤的发病和死亡率的第二位发病率死亡率597,182(27.1%)325,166(14.7%)418,061(19.0%)54,719(2.5%)25,583(1.2%)17,160(0.8%)47,984(2.2%)197,472(9.0%)139,416(6.3%)383,203(17.4%)743,452(24.3%)65,778(2.1%)66,466(2.2%)73,188(2.4%)187,213(6.1%)223,306(7.3%)253,427(8.3%)39
2、4,770(12.9%)404,996(13.2%)652,842(21.3%)发病率 /10万0204060肺癌胃癌肝癌结直肠癌食管癌乳腺癌子宫癌肾癌白血病其他与未明确胃癌主要治疗手段化疗化疗手术手术生物免疫生物免疫治疗等治疗等分子靶向分子靶向治疗治疗放疗放疗局部治疗治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗化疗放疗化疗晚 期(复发或转移)手术放疗化疗一线/二线/三线靶向治疗免疫治疗胃癌化疗药物的发展第一代不含铂方案第一代不含铂方案(60-80年代)年代)5FU单药ELFFAMFAMTX5FU为基础不含铂为基础不含铂方案方案第二代含铂方案第二代含铂方案(80-
3、90年代)年代)EAPFLEP PELFFPECF5FU为基础的含铂为基础的含铂方案方案第三代新药第三代新药(00年代年代)紫杉醇紫杉醇多西他赛奥沙利铂卡培他滨卡培他滨替吉奥(替吉奥(S-1)伊立替康DCF/XELOXFOLFIRI/FOLFOXNCCN胃癌化疗重要依据新辅助化疗:MAGIC in NEJM(Cunningham,2006)术后辅助化疗:ACTS-GC(S-1),CLASSIC(XELOX)术后化放疗:INT116(SWOG9008)进展期或转移性治疗:紫紫杉杉类:类:TAX V325TAX V325;OXA/CAPEOXA/CAPE:REAL2REAL2,ML17032ML1
4、7032(韩国韩国)IRIIRI的应用的应用:TAXV306,FFCD9803TAXV306,FFCD9803;S1S1的应用:的应用:SPIRITS,FLAGS,SPIRITS,FLAGS,STARTSTART靶向药物:曲妥珠单抗靶向药物:曲妥珠单抗靶向药物:曲妥珠单抗靶向药物:曲妥珠单抗:ToGAToGA;雷莫芦单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗雷莫芦单抗:REGARD,RAINBOW;REGARD,RAINBOW;阿帕替尼阿帕替尼阿帕替尼阿帕替尼胃癌新辅助化疗胃癌新辅助化疗l ECF:MAGICl DDP+5FU:一项法国一项法国III期临床研究期临床研究MAGIC:奠定可切除胃癌新辅助化疗地位主
5、要研究终点:主要研究终点:主要研究终点:主要研究终点:OSOS次要研究终点:次要研究终点:次要研究终点:次要研究终点:PFSPFS,降级评估,降级评估,降级评估,降级评估可切除的胃腺癌或胃食可切除的胃腺癌或胃食管结合部癌或低位食管管结合部癌或低位食管癌患癌患者者(n=503)3周期周期ECF+手术手术+3周期周期ECF(n=250)单纯手术单纯手术(n=253)RCunningham et al,NEJM,2006MAGIC:新辅助化疗显著延长总生存(OS)5年生存率年生存率38%VS23%MAGIC研究重要性:MAGICMAGIC研究奠定了围手术期化疗在研究奠定了围手术期化疗在局部进展期胃癌
6、局部进展期胃癌中地中地位位,5,5年生存率从年生存率从23%23%上升至上升至38%38%对于局部进展期胃癌患者,围手术期化疗可以实现肿对于局部进展期胃癌患者,围手术期化疗可以实现肿瘤降期,瘤降期,提高手术切除率提高手术切除率,减少术后复发转移,减少术后复发转移,延长延长患者生存期患者生存期,减少围手术期并发症等,减少围手术期并发症等尤其适用于尤其适用于年轻,年轻,PSPS评分好,胃食管结合部胃癌评分好,胃食管结合部胃癌(EGJEGJ)推荐推荐ECF(1ECF(1类类)及其衍生方案及其衍生方案(2A(2A类类)作为围手术期化疗作为围手术期化疗方案方案法国FFCD多中心III期临床研究:CFCF
7、用法:用法:用法:用法:DDP 100mg/m2,DDP 100mg/m2,d1;5FU civ,800mg/m2/d,d1;5FU civ,800mg/m2/d,d1-5;q28dd1-5;q28d主要研究终点:OS次要研究终点:PFS可切除的胃食管结合部癌可切除的胃食管结合部癌或低位食管癌患或低位食管癌患者者(n=224)2-3周期周期CF+手术手术+3-4周期周期CF(n=113)单纯手术单纯手术(n=111)RYchou M et al,JCO,2011法国FFCD多中心III期临床研究:Overall survivalRelapse-free survival新辅助治疗组较单纯手术
8、OS和DFS 显著延长围手术期化疗围手术期化疗ECFECF衍生方案衍生方案DDP+5FUl新辅助5-Fu、奥沙利铂和多西他赛(FLOT)对比表柔比星,顺铂和5-Fu(ECF)在局部进展,可切除的胃癌和GEJ的病理学反应FLOT4 III 期研究中部分数据(进行中)FLOTFLOT:多西:多西:多西:多西50mg/m2/d1;5FU 50mg/m2/d1;5FU 2600mg/m2/d12600mg/m2/d1;LV200mg/m2/d1;LV200mg/m2/d1,奥沙奥沙85mg/m2/d1,q1485mg/m2/d1,q14ECF(X):ECF(X):表柔表柔50mg/m2/d1;5FU
9、50mg/m2/d1;5FU 200mg/m2/d1200mg/m2/d1(希罗达(希罗达1250mg/m2/d1-141250mg/m2/d1-14)顺铂)顺铂60mg/m2/d1,q2160mg/m2/d1,q21主要研究终点:R0切除率次要研究终点:pCR、肿瘤组织分级改变胃、胃食管结合腺癌,胃、胃食管结合腺癌,T2-4 和和/或或 N+(n=714)4周期周期FLOT+手术手术+4周期周期FLOT3周期ECF(X)+手术+3周期ECF(X)R2015,ASCOFLOT4 III:FLOT比EC/XF病理缓解率更高11.614.1胃癌术后辅助化疗胃癌术后辅助化疗l 术后辅助术后辅助S-1
10、S-1单药:单药:ACTS-GCACTS-GCl 术后辅助术后辅助XELOXXELOX联合:联合:CLASSICCLASSICl 术后辅助放化疗:术后辅助放化疗:INT0116INT0116,ARTISTARTIST胃癌术后辅助化疗背景胃癌手术切除后胃癌手术切除后复发率高(复发率高(40%-80%40%-80%)辅助化疗旨在减少复发率;然而目前辅助化疗旨在减少复发率;然而目前没有普遍接受的辅助没有普遍接受的辅助化疗方案化疗方案INT-0116INT-0116和和MAGICMAGIC分别表明术后放化疗和围手术期化疗具分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益有生存获益在亚洲,有医生认为这些研究
11、中手术做的不够彻底在亚洲,有医生认为这些研究中手术做的不够彻底手术技术D2D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准,最近也被推荐用于欧洲切除术是亚洲胃癌治疗的标准,最近也被推荐用于欧洲INT-0116INT-0116和和MAGICMAGIC试验未强制进行试验未强制进行D2D2切除切除许多专家认为许多专家认为D2D2切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗在在CLASSICCLASSIC研究之前,只有研究之前,只有S-1S-1显示在显示在D2D2切除后进行辅助化切除后进行辅助化疗可明显获益,但单药化疗效果仍受质疑疗可明显获益,但单药化疗效果仍受质疑NCCN指南英文版:术后辅
12、助化疗术后辅助化疗术后辅助化疗5FUXELOXXELODA+DDPACTS-GC:手术vs术后+S-1单药辅助化疗分层因素:分层因素:分层因素:分层因素:不同中心不同中心不同中心不同中心分期:分期:分期:分期:II II期期期期/IIIA/IIIA期期期期/IIIB/IIIB期期期期主要研究终点:OS次要研究终点:RFS,安全性II期和期和III期进行期进行D2根治根治术的胃癌患术的胃癌患者者(n=1059)手术手术+S-1组组(n=529)单纯手术组单纯手术组(n=530)RSakuramoto S,NEJM,2007S-1用法:术后6周内开始,40mg/m2,bid,4w/q6w,口服1年
13、ACTS-GC:Overall survivalRelapse-free survivalS-1术后辅助化疗较单纯手术OS和RFS均有延长ACTS-GC亚组分析:II期患者OS和RFS明显延长ACTS-GC亚组分析:IIIA期患者OS和RFS明显延长ACTS-GC亚组分析:IIIB期患者OS和RFS明显延长,但无统计差异ACTS-GC亚组分析:ACTS-GC意义:中国中国NCCNNCCN指南推荐指南推荐S-1S-1单药用于术后辅助化疗(单药用于术后辅助化疗(2 2类推荐)类推荐)适应症:适应症:仅适用于仅适用于仅适用于仅适用于D2D2根治术后患者根治术后患者根治术后患者根治术后患者适于根治术后
14、适于根治术后适于根治术后适于根治术后II II期或期或期或期或IIIAIIIA期患者;期患者;期患者;期患者;对于对于对于对于IIIBIIIB期,仅适用于年老体弱或体力状况较差的期,仅适用于年老体弱或体力状况较差的期,仅适用于年老体弱或体力状况较差的期,仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者患者患者患者质疑:质疑:对于对于对于对于IIIIII期患者期患者期患者期患者S-1S-1单药是否足够?单药是否足够?单药是否足够?单药是否足够?局限于日本的研究,其他地区尚无数据局限于日本的研究,其他地区尚无数据局限于日本的研究,其他地区尚无数据局限于日本的研究,其他地区尚无数据来自包括中国,台湾,韩国在内的
15、来自包括中国,台湾,韩国在内的来自包括中国,台湾,韩国在内的来自包括中国,台湾,韩国在内的3535个亚个亚个亚个亚洲肿瘤中心的多中心开放型洲肿瘤中心的多中心开放型洲肿瘤中心的多中心开放型洲肿瘤中心的多中心开放型IIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验CLASSIC:术后辅助XELOX组vs手术组分层因素:地区,年龄,性别,体重分期,分级,部位,淋巴结状况主要研究终点:3年DFS次要研究终点:OS,ORR,安全性II期和期和IIIB期期进行进行D2根根治术治术的胃癌患的胃癌患者者(n=1035)手术手术+XELOX组组(n=520)单纯手术组单纯手术组(n=515)RSung Hoo
16、n Noh,Lancet Oncol,2014XELOX用法:XELODA1000mg/m2,bid,po,d1-14;OXA130mg/m2,d1;q3w共半年CLASSIC:3年年DFS5年年DFSXELOX75%68%单纯手术组单纯手术组60%53%P0.0001 P0.0001,HR0.58HR0.58采用采用XELOXXELOX辅助化疗显著降低胃癌术后辅助化疗显著降低胃癌术后复发风险复发风险43%43%XELOX组较单纯手术组DFS显著延长CLASSIC:XELOXXELOX组较单纯手术组组较单纯手术组OSOS显著延长显著延长5年年DFSXELOX78%单纯手术组单纯手术组69%P=
17、0.0015 P=0.0015,HR0.66HR0.66采用采用XELOXXELOX辅助化疗显著降低胃癌术后辅助化疗显著降低胃癌术后死亡风险死亡风险34%34%CLASSIC亚组分析:各类人群均有获益III期期a,b亚组和亚组和65岁以上老年亚组皆有显著的生存获益岁以上老年亚组皆有显著的生存获益CLASSIC意义:CLASSICCLASSIC研究达到研究终点,结果优于实验设计预期研究达到研究终点,结果优于实验设计预期XELOXXELOX组组3 3年年DFSDFS显著高于观察组,降低复发风险显著高于观察组,降低复发风险42%42%XELOXXELOX组组5 5年年OSOS高于观察组,降低死亡风险
18、高于观察组,降低死亡风险34%34%亚组分析显示亚组分析显示XELOXXELOX可使胃癌术后可使胃癌术后各类人群获益各类人群获益,无论是年龄,无论是年龄或分期,或分期,XELOXXELOX组的组的DFSDFS显著延长,尤其是显著延长,尤其是IIIIII期和高龄患者期和高龄患者结合结合ACTS-GCACTS-GC及及CLASSICCLASSIC研究证实研究证实S-1S-1和和XELOXXELOX方案方案是目前胃癌是目前胃癌术后化疗的最具循证医学支持的方案术后化疗的最具循证医学支持的方案胃癌辅助化疗适合人群R0R0切除切除有淋巴结转移者或T3/4者根治术后应辅助化疗T1/2N0M0一般情况下不进行
19、术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗:病理类型差、分化程度差、淋巴管、血管、神经受侵,年龄小于50岁,或淋巴结清扫数目15枚任何任何R1R1、R2R2、M1M1均应行解救性化疗均应行解救性化疗辅助化疗看四点:辅助化疗看四点:T2(T2(高危高危)以上,以上,N N(+)、)、M M(1 1)、)、R R(阳性)(阳性)术后辅助化疗开始时间:术后个脏器功能基本恢复正常,应尽早进行,最好在4-6周开始,不宜超过8-12周;如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多,术后辅助化疗宜采取联合化疗还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病
20、来进行选择:如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适应症,推荐采用口服氟尿嘧啶类单药术后辅助化疗基本原则INT0116:术后放化疗vs单纯手术54%D0,36%D1,10%D280%胃远端,20%贲门69%T3-4,85%淋巴结阳性胃或胃食管结合部腺胃或胃食管结合部腺癌,癌,IB-IV期,期,R0切除切除术后术后3-6w,PS评分评分0-2分,脏器功能正常分,脏器功能正常(n=559)术后术后CF/5FU化疗同步放疗化疗同步放疗(n=282)单纯手术组单纯手术组(n=277)RMacdonald JS,NEJM,2001同步放化疗用法:5FU425mg/m2+LV20mg/m2;放
21、疗180cGy/d,共4500cGy;化疗在放疗前4天,后3天及放疗期间(5/7d)术后辅助放化疗较单纯手术OS和RFS显著提高INT0116:术后放化疗vs单纯手术INT0116亚组分析:弥漫型较少获益倾向INT0116解读:术后放化疗目的:术后放化疗目的:减少局部复发减少局部复发D0D0或或D1D1切除术切除术后患者,放化疗有助于改善生存期。后患者,放化疗有助于改善生存期。D2D2根治术后根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素,局部复发并非是主要的远期生存影响因素,术术后放化疗是否会改善后放化疗是否会改善D2D2根治术后患者的远期生存有待探讨根治术后患者的远期生存有待探讨ARTIST
22、研究设计XPXPXPXPXPXPXPXRTXPXPXPXP组(6周期XP)XPRT组(2XP/XRT/2XP)X:X:卡培他滨,卡培他滨,2000 mg/m2000 mg/m2 2/d,D1-14/d,D1-14P:P:顺铂,顺铂,60 mg/m60 mg/m2 2,D1,D1XRT:XRT:卡培他滨卡培他滨1650 mg/m1650 mg/m2 2/d/d,每日一次;同步,每日一次;同步5 5周周45Gy45Gy放疗放疗1.Lee J,J Clin Oncol 2011.2.2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.分层因素:疾病分期疾病分期手手术术类
23、类型型(全全胃胃切切除除术术 V 胃胃次次全切除术)全切除术)主要研究终点:3年DFS D2根治术根治术胃腺癌患者胃腺癌患者 AJCC分期分期 IbIV(M0)(n=458)RARTIST:1.Lee J,J Clin Oncol 2011(2014年更新).2.2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.DFSOSD2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OSARTIST亚组分析:根据淋巴结状态分层 396 396例例淋巴结阳性淋巴结阳性的患者,两组的患者,两组3 3年年DFSDFS率有统计学差异(率有统计学差异(XPRTXPRT组组 7676 vs
24、XPvs XP组组7272,p=0.04p=0.04)2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.ARTIST亚组分析:根据Lauren分型分层 163 163例例肠型肠型患者,两组患者,两组3 3年年DFSDFS率有统计学差异(率有统计学差异(XPRTXPRT组组 9494 vs XPvs XP组组8383,p=0.01p=0.01)2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.ARTIST解读:INT0116:D0或D1切除术后患者,术后辅助放化疗有助于改善生存期ARTIST:D2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DF
25、S和OS计划中的亚组分析:放疗对于进行D2根治术且LN的患者有潜在的生存获益;不能排除放疗对于肠型胃癌有生存获益晚期胃癌的治疗一线二线三线晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性:曲妥珠单抗联合化疗(CF)晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟
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