足细胞病与糖尿病肾病.ppt

足细胞病与糖尿病肾病足细胞病与糖尿病肾病河北医大二院 焦素敏2010年的主题是：“降低糖尿病肾病，降低糖尿病肾病，减少尿毒症，规范血减少尿毒症，规范血液净化治疗液净化治疗”。每年3月份的第二个星期四是世界肾脏病日一、糖尿病肾病流行病学一、糖尿病肾病流行病学。1、糖尿病肾病(DKD)是糖尿病全身性微血管病变之一，其中因 DKD导致的尿毒症死亡约占糖尿病病人的 27一一 31。2、新诊断的糖尿病患者每年有 2 进展到微量白蛋白尿阶段，出现持续性微量白蛋白尿是早期糖尿病肾病的标志。既往研究认为，DN的主要病理特征是肾小球细胞外基质堆积、系膜扩张、基底膜增厚、肾小球硬化及肾间质纤维化。近来研究发现，足细胞在保持肾小球滤过屏障的完整性及预防蛋白尿的产生中具有重要作用，足细胞损伤可影响糖尿病肾病的发生发展和预后。足细胞病与糖尿病肾病 一、糖尿病肾病足细胞损伤的病理改变 二、足细胞损伤的发病机制糖尿病肾病足细胞损伤的病理改变 DN足细胞损伤的病理改变相当复杂，足细胞损伤与蛋白尿的发生是 互为因果、相互互为因果、相互影响影响 的关系。，肾小球体积增大，足细胞及胞核体积增大，密度减小，这种改变在糖尿病病程较长，但此阶段足细胞足细胞数目无明显变化数目无明显变化，尿白蛋白排泄 正常。糖尿病早期由于糖尿病患者代谢紊乱、血流动力学异常等可引起足细胞损伤。随着DN微量白蛋白尿的出现，足细胞数目开始减少足细胞数目开始减少，残留足细胞为覆盖面积增大的 GBM而代偿性肥大、足突增宽，进而使肾小球滤过屏障通透性增加，导致大量蛋白尿发生。又反过来加重足细胞损伤。所以足细胞的损伤和蛋白 尿的发生是互为因果的关系。糖尿病中后期 大量蛋白尿大量蛋白尿 足细胞损伤足细胞损伤+微量蛋白尿微量蛋白尿渐进性DN早期足细胞数目并不减少，并随病变加重而加重，随着数目与密度均逐步减少，足细胞病变不仅导致大量蛋白尿发生，而且与KW结节形成、肾小球硬化和肾功能损伤有关。足细胞损伤的发病机制 1、足细胞的结构和功能；2、高血糖与足细胞损伤；3、血流动力学异常与足细胞;4、氧化应激与足细胞;1、足细胞的结构和功能 足细胞是一种终末分化上皮细胞，具有稳定的表型，一旦损伤即不可修复，包括结构和功能不同的三个部分：细胞体、主突和足突。足细胞位于肾小球基底膜外侧，是肾小球滤过的最后一道屏障；相邻足细胞的足突之间的桥接结构称之为裂孔隔膜(slit diaphragms，SD)。SD是由各种蛋白质构成，包括nephrin、podocin等和相关的细胞内蛋白如CD2AP(CD一2相关蛋白)，裂孔隔膜和相关蛋白及足突组成了防止蛋白尿滤过的重要分子屏障；足细胞内含有大量微管微丝，构成肌动蛋白细胞骨架，维持着足细胞的动态和静态结构。足细胞是分化成熟的细胞，增生能力有限，当受到损伤时，会发生一系列的表型改变，继而是细胞脱失，血管壁塌陷，系膜细胞增生，细胞外基质积累，最终导致肾小球硬化。足细胞的特殊结构决定了其特殊的功能足细胞的特殊结构决定了其特殊的功能：(1)蛋白滤过的分子屏障；(2)蛋白滤过的电荷屏障；(3)抵抗肾小球内压力；(4)维持肾小球细血管袢的空间结构；(5)合成维持肾小球基底膜的完整的成分；(6)合成分泌血管内皮生长因子，维持肾小球内皮细胞的功能完整性。 研究发现，肾小球脏层上皮细胞即足细胞在糖研究发现，肾小球脏层上皮细胞即足细胞在糖尿病尿病 肾病蛋白尿的产生及发展过程起重要作用。肾病蛋白尿的产生及发展过程起重要作用。血流动力血流动力学改变学改变高糖代谢高糖代谢氧化应激氧化应激2、足细胞损伤因素 足细胞损伤足细胞损伤1、葡萄糖与足细胞损伤 、足细胞凋亡损伤 足细胞是糖尿病作用的目标，血糖水平升高在足细胞损伤死亡中发挥关键作用，是通过许多不同的机制引起，如晚期糖基晚期糖基化终末化终末 产物（产物（AGEs）的形成和活性氧和活性氧(ROS)的产生，沉积在足细胞中，导致足细胞凋亡。AGE产物与细胞表面受体(RAGE)相连，此类受体通常在足细胞和肾小球内皮细胞低表达,糖尿病时,特别是在足细胞，它们的表达增加。AGE产物与这些受体的相互作用诱导足细胞凋亡。、葡萄糖通过激活肾素血管紧张素系统(RAS)间接影响足细胞的生物学功能。RAS激活导致血管紧张素(Ang)水平增加血管紧张素对足细胞的负性影响：1、血管紧张素诱导激活转化生长因子NADPH氧化酶(主要增加ROS的产生)从而导致足细胞凋亡2、血管紧张素通过调节肾小球毛细血管选择通透性来减少足细胞上SD蛋白的聚积及重新分布，破坏足细胞及足突的功能和结构完整性。3、血管紧张素II同时可对足细胞源性血管内皮生长因子和nephrin的表达抑制，造成足突损伤形成蛋白尿。、足细胞自肾小球基底膜剥脱高血糖可抑制糖尿病(DM)患者整合素的表达，并随病程的延长抑制作用加强,从而足细胞自动剥脱。DN早期就存在高灌注、高跨膜压、高滤过等血流动力学改变，这些改变引起肾单位代偿性肥大增生。2、血流动力学异常与足细胞、血流动力学异常与足细胞足细胞以及足突对全身及肾小球内压力特别敏感。肾小球高灌注直接造成了足细胞机械性损伤并使大分子蛋白从GBM漏出，足细胞因吸收大量蛋白分子，出现溶酶体超负荷降解，溶酶体酶溢出至细胞浆，导致足细胞损伤、数目减少。3、氧化应激与足细胞氧化应激是指机体在各种有害刺激时体内高活性分子如ROS和活性氮簇的产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，导致组织损伤。综上所述，足细胞的损伤是DN发生、发展的重要因素。而检测尿液中足细胞的出现是早期诊断DN肾病最有效的方法之一。足细胞表面覆盖一层富含唾液酸的糖蛋白，称为podoca-lyxin，它是最为特异的足细胞标志蛋白（PCX）。大量文献通过对糖尿病患者尿液PCX的检测，说明PCX在糖尿病患者早期肾损害诊断中的有重要价值。足细胞损伤的治疗 1、ACEI/ARB可以通过阻断RAS系统发挥降低肾小球灌注压，减少nephrin表达下降、减缓足细胞脱落和肾小球肥大的药理学效应。2、他汀类抑制蛋 白尿和血肌酐的升高，缓解了nephrin和podocalyxin表达的减少、足细胞的消失或减少的损害。3、抗氧化制剂可以抑制足细胞的凋亡，降低足细胞的减少、尿白蛋白排泄率和系膜基质的扩张。4、噻唑烷二酮类 匹格列酮可以提高损伤的足细胞PPAR-y mRNA及其活性：并且也能显著的减少了氨基核苷嘌呤霉素引起的足细胞的凋亡、坏死和恢复足细胞的分化能力5、血管形成抑制剂 抗血管形成的血管他汀肽在DN动物模型的早期阶段可以抑制肾小球的肥大，减少nephrin mRNA表达下降。6、糖皮质激素 减少氨基核苷嘌呤霉素引起足细胞死亡，同时增加足细胞的活力；并促进了抗凋亡BclxL蛋白的表达。 可能的治疗新靶点 1、雌激素受体可通过上调雌激素B受体表达，控制足细胞信号途径。2、p38 MAPK(促分裂素原活化蛋白激酶)可通过 作用于热休克蛋白，稳定肌动蛋白，维持足细胞形态3、胰岛素可通过GLUT1(葡萄糖转运载体)和GLUT4蛋白作用于足细胞骨架蛋白发挥作用。从缺乏nephrin的肾小球上分离出来的足细胞对胰岛素无反应，其摄取葡萄糖的能力也 较野生型足细胞大大降低，并推测改善胰岛素的敏感性可能会减少足细胞损伤综上，足细胞具有独特的结构和功能，在DN的发生尤其是早期可发挥重要作用，深入的研究足细胞损伤有望为DN患者的病理生理机制研究和早期防治带来新发展。谢谢！谢谢！