Machado-Joseph病PPT课件.ppt
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1、 Machado-Joseph病病大头医生大头医生编辑整理1.英文名称英文名称Machado-Joseph disease2.别名别名Azorean病;Joseph病;Machado病;马查多-约瑟夫病3.类别类别神经内科/神经系统遗传性疾病4.ICD号号G11.85.概述概述Machado-Joseph病(Machado-Josephs disease,MJD)是以初发两位患者的姓(Antone Joseph及Machado)命名的,同时又因本病集中于Azores群岛,故又称Azorean病。为常染色体显性遗传性神经系统退化疾病。Machado-Joseph病属遗传性脊髓小脑性共济失调中的一
2、种类型(型,SCA3),以小脑性共济失调、锥体束征、肌张力异常及强直等锥体外系综合征、四肢肌萎缩和感觉障碍、眼外肌瘫痪和眼球震颤等为特征;为常染色体显性遗传。6.概述概述 本病由Nakano(1972)首先报道,以往认为本病是葡萄牙血缘的遗传性疾病,近几年在黑种及黄种人家族中也发现有此病存在。我国1988年首见报告,故此处将其列出单独叙述。7.流行病学流行病学目前尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。有文献报告不同类型发病比例为:Machado-Joseph病型占15%,发病年龄较早,2030岁发病,进展最快,多在45岁左右死亡;型又称Joseph病,占38%,3050岁发病,症状较轻,死
3、亡年龄60岁左右。型又称Machado病,占47%,发病年龄较迟,5060岁或60岁以后起病。8.病因病因已有的研究结果显示,Machado-Joseph病基因(MJDl)定位于染色体14q32.1区,该基因第3外显子靠近3端的一段是不稳定CAG重复序列(C:胞嘧啶;A:腺嘌呤;G:鸟嘌呤),编码MJDl基因产物ataxin-3,即多聚谷氨酰胺链,ataxin-3的正常功能尚不清楚,其发生扩展突变导致Machado-Joseph病,其CAG拷贝数是6084(正常CAG拷贝数是1447),其编码的多聚谷氨酰胺链可能是本病发病的蛋白质基础,对神经系统有毒性作用。9.发病机制发病机制有研究表明突变的
4、ataxin-3可整合进入培养的细胞及MJD患者脑受损区域,致使神经元形成神经元核内包涵体(neuronal intranuclear inclusions,Nlls),并可引起受染细胞死亡。MJD是CAG重复序列引起的至少8种神经变性疾病(Huntington病、SCA1等)之一,CAG重复数与病理改变严重性成正相关,这是Machado-Joseph病的重要特点,但NII形成与神经元变性之间的关系尚不清楚。Wang等的研究发现ataxin-3与两个人类酵母DNA修复蛋白的同系物RAD23、HHR23A及HR23B有相互作用,且ataxin-3与HHR23蛋白N-端的泛素样区域相互作用,后者对
5、核苷酸切除修复极其重要,另外,HHR23A通过与ataxin-3相互作用补充进入由突变的ataxin-3形成的核内包涵体。10.发病机制发病机制结果提示这种交互反应与ataxin-3的正常功能有关,MJD中可能存在HHR23功能异常蛋白。Isica等和Yasuhiro等比较了Machado-Joseph病患者612种组织的CAG重复序列发现不同组织的CAG重复数目存在差别,即Machado-Joseph病患者存在体细胞镶嵌现象(somatic mosaicism,SM),但未发现病变的选择性与SM有关。1998年Cancel等的报道则认为Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM。L
6、ima等认为高度重复的CAG单倍型与起病年龄早有关。11.发病机制发病机制 Van Alfen等报告了一荷兰家族2代4人发病,其CAG重复序列数目为5354,除最年轻的一例外均表现为伴肌纤维不自主收缩的不安腿综合征和感觉运动性轴突性多神经病。作者认为其CAG重复数目与发病机制有关,且与其不安腿综合征及周围神经损害有关。周永兴分析了来自4个家系的15例患者和18名健康人的基因编码区3端的CAG(cytosine adenine guanine)重复序列,发现所有15例患者均存在CAG重复扩展,其重复数目为7286,与正常人(1440)相比差异有显著意义。12.发病机制发病机制另外,发现发病年龄与
7、CAG重复数目呈明显的负相关。临床症状与CAG重复数目无明显相关性。进一步分析家系各代CAG重复数目时,发现CAG重复数目存在代间不稳定性,这种不稳定性是临床遗传早现现象的分子遗传基础。邵自强等研究和比较4例中国人Machado-Joseph病患者体内30多种组织的CAG重复数目,结果提示Machado-Joseph病患者各种组织的CAG重复扩展无差别,但CAG重复序列和其编码的多聚谷氨酰胺链在病变神经元和其他正常组织细胞中所起的作用不同;组织细胞对CAG重复序列和其表达产物多聚谷氨酰胺链致病作用的易患性可能在Machado-Joseph病病变中起重要作用。13.发病机制发病机制 病理改变:病
8、理上中枢及周围神经均有广泛损害,高度选择性侵犯黑质和苍白球内侧、脑干和脊髓的运动神经元和小脑齿状核。表现为黑质、齿状核、脑桥、脑干脑神经核、Clerke柱及前角细胞的变性,轻度胶质细胞增生,少数可影响大脑皮质、丘脑、网状结构、下橄榄核及自主神经中枢等。病理的另一个特点是受累部位神经元有核内包涵体。尽管核内包涵体的细胞毒性还有争议,但神经元核内包涵体已成为CAG重复序列疾病的神经病理特点,涉及神经系统多种部位,这种弥漫性核病理标志可出现在MJD、Huntington病、脊髓及球部肌肉萎缩等,提示这种核病理可能是一种特征性改变,在CAG重复序列疾病中的许多神经元的核功能上发挥某种影响。14.发病机
9、制发病机制 Yamada等用免疫组化方法证明,多聚谷氨酰胺扩展延伸及大量累积为神经细胞核内包涵体,这些细胞核异常累及中枢和周围神经系统广泛区域的许多神经元,包括以前常规病理认为不受累及的大脑皮质、丘脑及自主神经中枢等区域,这些通过多聚谷氨酰胺免疫组化方法证明的新的受累部位可能与最近临床和神经放射学提出的皮质功能紊乱和自主神经功能异常有关。Fujigasaki等研究证明在两种不同的情况下,ataxin-3补充进入核内,参与核内包涵体形成的过程。15.发病机制发病机制在正常脑中,原始型ataxin-3存在于泛素阳性核内包涵体Marines co体中,提示ataxin-3补充进入核内包涵体,甚至进入
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