研讨会-运动神经元疾病ppt课件.pptx
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1、14:21ByDongRG运动神经元疾病运动神经元疾病(Motor Neuron Disease)14:21ByDongRG史蒂芬霍金(StephenHawking)英国著名数学家、理论物理学家,世界杰出的科学思想家有“传奇科学大师”与“当代爱因斯坦”之称14:21ByDongRG关于史蒂芬霍金1942年 1月8日生于剑桥1962年 牛津毕业,去剑桥读研究生1963年 被诊断患运动神经元疾病1965年 获剑桥博士学位1970年 开始使用轮椅1973年 首部著作出版1974年 宣布发现黑洞辐射,成为皇家学会会员1977年 被任命为剑桥大学引力物理学教授1979年 被授予大英帝国高级骑士1985年
2、 实行气管造口手术从而失去语言能力1989年 被授予大英帝国荣誉爵士1993年 出版2002年访问北京14:21ByDongRG2002,北京国际会议中心国际数学家大会14:21ByDongRG14:21ByDongRGWhatIsMotorNeuronDisease?14:21ByDongRG概述原发于脊髓和脑部的上、下运动神经元的一组缓慢进行性变性疾病表现为上下运动神经元的不同组合的肌无力和萎缩、延髓麻痹和锥体束征一般中年后发病,平均年龄61(3584)岁,病程26年,男女,1.22.5:1发病率:0.131.4/10万,510有家族史14:21ByDongRGAlsoKnownAsLou
3、GehrigsdiseaseCharcotssyndromeorCharcotssclerosis14:21ByDongRG卢伽雷(Lou Gehrig)氏病LuoGehrig是美国2030年代的著名棒球明星,效力纽约洋基队,曾4次夺得美国职棒大联盟最有价值球员奖,在1939年,当時36岁的他被诊断患病,於1941年去世,卢伽雷氏症因而得名14:21ByDongRG1830CharlesBell:ReportscaseofmiddleagedwomanwithProgressiveparalysisoflimbsandtonguePreservationofsensationPathology
4、:Anteriorportionofspinalcordshoweddegeneration 1850Aran:Describesprogressivemuscularatrophy(PMA)Thoughttobeaprimarydiseaseofmuscle1855Cruveilhier:AttributesPMAtoatopyofanteriorhornsofspinalcord ALS:Early history of concepts14:21ByDongRGALS:Early history of concepts1874Charcot:Establishesclinicalenti
5、tyofAmyotrophicLateralSclerosis(ALS)Basedon20casesand5autopsies1879KahlerandPick:IdentifyatrophyofmotorcortexinALS1883Dejerinne:RelatesProgressiveBulbarPalsy(PBP)toALS1884Kahler:PMA,ALSandPBPgroupedasprimarydegnerationsofthemotorsystem14:21ByDongRGCharcotssyndromeJean-MartinCharcotFrenchneurologist,
6、bornNovember29,1825Paris;diedAugust16,1893Archivesdephysiologienormaleetpathologique,Paris,1869;2:744-760.Descriptionofthelesionsofthespinalcordinmuscularatrophy.14:21ByDongRG病因14:21ByDongRG发病机制兴奋性氨基酸毒性作用学说兴奋毒性机制鲁明等发现ALS病人脑脊液中Glu水平增高Rothstein等人发现:ALS病人存在Glu再摄取功能缺陷(特异性的出现于ALS病人)多种因素如缺血可导致胞外Glu水平增高、Gl
7、u受体敏感性增加Glu受体亚基的基因缺陷可导致Glu受体功能的异常14:21ByDongRG发病机制兴奋性氨基酸毒性作用学说兴奋毒性机制某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用,如BOAA和BMAA等少数家族性ALS病人可发现SOD1基因的错义突变。突变SOD1转基因鼠MN对Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增高Glu受体拮抗剂Riluzole可延长散发性ALS病人的生存期,这从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALS的发病密切相关14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说ALS与SOD1基因突变ALS病人90%为散发性(SALS),10%为家族性(FALS)20%的FALS病人
8、和3%4%的SALS病人可检测到SOD1基因的错义突变SOD1基因位于常染色体21q21.2-21.3,迄今为止,共发现83种错义突变14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说SOD1基因突变与基因突变与Cu暴露暴露正常的SOD1由两个结构相同、方向相反的亚基组成,每个亚基各含一个原子的Cu和一个原子的ZnSOD1基因突变后,相应酶的三维结构改变,其与Zn的亲和力下降,无法维持袋形,Cu暴露。突变的SOD1如果敲除了Cu,则其毒性作用消失,进一步说明“Cu的暴露”在突变SOD1的毒性中起关键作用14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说细胞内过硝酸根的生成及其作用细胞内过硝
9、酸根的生成及其作用O2 在被SOD1清除的同时,可与NO反应生成过硝酸根(ONOO),这一反应速度是SOD1清除O2速度的3倍ONOO可将蛋白中的酪氨酸(Tyr)硝化为3-硝基酪氨酸(NTYR)。这一过程需要Cu的参与,正常SOD1的Cu 位于袋底,不会与ONOO反应,而突变SOD1由于与Zn的亲和力低下,使Cu暴露,故可诱导ONOO对Tyr的硝化反应生成NTYR14:21ByDongRG14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡死亡运动神经元轴索最重要的结构蛋白是神经微丝(NF),NF由3个亚单位组成,分别为:
10、轻链(NF-L)、中链(NF-M)和重链(NF-H)NF-L的主要功能是聚集连接,在其中起关键作用的是Tyr,每条NF-L含20个Tyr,其中头段96个氨基酸中有9个是Tyr,它通过疏水键连接不同的NF-L14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡死亡一旦Tyr被硝化,则疏水键被破坏,NF-L失去连接功能,不同的NF-L彼此解聚,NF的结构被破坏,导致轴索转运障碍,线粒体功能丧失,运动神经元死亡此外,Tyr还对信号转导有一定作用,由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化,使得信号转导阻滞,加速了神经元的死亡14:21B
11、yDongRG发病机制自由基氧化损伤学说蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡死亡因为运动神经元是含NF-L最丰富的神经元,NF-L又与Zn有高亲和力故可使突变SOD1与Zn的亲和力进一步减低,加重ONOO对Tyr的硝化,从而选择性的使运动神经元变性、死亡14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说研究证实Beal等人和Ferrante等人分别发现FALS病人和突变SOD1转基因鼠脊髓前角细胞NTYR含量和免疫源性都明显增高,从而证实了氧化损伤在FALS发病机制中的作用Beal等人发现,SALS病人前角细胞NTYR含量明显增高。鲁明等发现,SALS病人
12、脑脊液中NTYR含量较正常人增高。从而证实了SALS与自由基氧化损伤同样有密切关系14:21ByDongRG发病机制自身免疫学说80年代末期,应用不同的实验技术发现10%-75%的ALS病人神经节苷酯(GM1)抗体滴度增高但许多周围神经病如AIDP、CIDP、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在认为GM1抗体与ALS的关系不大14:21ByDongRG发病机制神经营养因子与ALS神经营养因子(NTF)可防止神经细胞的自然死亡,促进受损神经元的再生主要的NTF包括神经生长因子(NGF)、睫状神经细胞营养因子(CNTF)、脑源性神经细胞营养因子(BDNF)、胰岛素样生长因子(IGF)、及成
13、纤维细胞生长因子(FGFs)等14:21ByDongRG发病机制神经营养因子与ALS1993年,IGF-I治疗ALS的多中心III期临床双盲实验,经过9个月的治疗,受试组的Appel量表评分明显好于对照组,提示IGF-I可减缓病人运动功能的丧失 近年来对CNTF的研究较多,动物试验显示CNTF基因破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失,在ALS脊髓侧角其免疫活性显著下降14:21ByDongRG发病机制病毒感染与ALS英国某些地区的ALS患病人群中,既往有较高的脊髓灰质炎发病史,因而推测两病之间可能存在密切关系,是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染但在ALS患者的血清及脑脊液中均未发现
14、脊髓灰质炎病毒抗体。在ALS患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列14:21ByDongRG病理脊髓前角细胞消失或变性病损累及脑干者出现脑干各运动神经核、神经元有不同程度的变性、消失皮质运动区大锥体细胞变性和消失传导束均有不同程度的髓鞘脱失14:21ByDongRG14:21ByDongRG临床表现肌萎缩侧索硬化(肌萎缩侧索硬化(ALS)进行性脊肌萎缩(进行性脊肌萎缩(PSMA)可能为一独立疾病,非可能为一独立疾病,非MND的亚型的亚型原发性侧索硬化(原发性侧索硬化(PLS)进行性球麻痹(进行性球麻痹(PBP)14:21ByDongRGAbout the name
15、of ALSA-myo-trophic comes from the Greek language.A means no or negative.Myo refers to muscle,and Trophic means nourishmentLateral identifies the areas in a persons spinal cord where portions of the nerve cells that nourish the muscles are located.As this area degenerates it leads to scarring or har
16、dening(“Sclerosis)in the region.14:21ByDongRGAmyotrophic Lateral Sclerosis概况1869年Charcot首次报告,本病为全球分布患病率约4-6/10万人口年发病率约0.4-1.8/10万人口死亡率则为2/10万人口本病生存期短者数月,长者可10余年,最长可至35年,平均生存3年左右。死因:延髓麻痹或呼吸麻痹14:21ByDongRGALS:ClinicalfeaturesALS可分为三型,即散发型(或称经典型)、家族型(5%10%)、西太平洋型(又称关岛型)起病以中年或中年以后多见,40岁以下起病者亦不少见。发病年龄与发病
17、高峰均较国外稍早男性多于女性。起病隐袭,呈慢性进展病程,部分患者为亚急性病程,少数者起病后呈急剧进展,可于病后半年左右死亡14:21ByDongRGALS:ClinicalfeaturesTypical pattern:Upper+Lower motor neuron signs with normal sensation WeaknessSpontaneous motor activity Upper motor neuron:eg.Tendon reflexes Pain:Related to immobility Rarely involved:Bladder;bowels;Autono
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