支气管哮喘治疗新进展.ppt
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1、支气管哮喘治支气管哮喘治疗进展展江江江江苏苏省人民医院省人民医院省人民医院省人民医院 呼吸科呼吸科呼吸科呼吸科南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院黄黄茂茂n支气管哮喘是以可逆性气流受限和支气管高反应性为特征。平喘药物是治疗哮喘的主要方法。nGINA将哮喘定义为一种慢性气道炎症疾病。这改变了过去对哮喘的认识,也转变了哮喘治疗的策略。n近十余年哮喘的研究在遗传学、流行病学、发病机制、诊断方法、治疗手段及管理和教育等有了长足的进步。研发了一些新的的抗炎或平喘药物,提出了一些新的治疗哮喘方案和策略。为进一步控制哮喘症状、改善哮喘患者的预后提供
2、了可能。(一)早期干(一)早期干预疗法法(二)靶位治(二)靶位治疗(三)(三)联合治合治疗(四)同一个气道同一种疾病(四)同一个气道同一种疾病(五)(五)特异性免疫治特异性免疫治疗(SITSIT)(六)可(六)可调节维持持剂量和固定量和固定剂量量疗法法(七)(七)以完全控制以完全控制为目目标的治的治疗新概念新概念(八)中西医(八)中西医结合防治哮喘合防治哮喘(九)(九)对哮喘患者的管理与教育哮喘患者的管理与教育 (一)早期干(一)早期干预疗法法 支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘患者支气管哮喘患者早期(甚至在早期(甚至在9 9岁以前)以前)即可引起即
3、可引起FEV1FEV1/FVC/FVC比比值的降低和的降低和气道重塑气道重塑(airway remodelingairway remodeling)有必要有必要对哮喘哮喘进行早期干行早期干预!症状症状肺功能受损气道高反应性平滑肌收缩、气道阻塞气道炎症(粘液分泌 水肿 血浆渗出)引起慢性气道炎症的危险因素哮哮喘喘发病病金金字字塔塔气道炎症是所有气道炎症是所有类类型哮喘型哮喘的共同病理基的共同病理基础础是气道高反是气道高反应应性性 和和临床床症状的基症状的基础础有效治有效治有效治有效治疗疗气道慢性炎症,气道慢性炎症,气道慢性炎症,气道慢性炎症,扩张扩张支气管,支气管,支气管,支气管,缓缓解症状解症
4、状解症状解症状n START 临床研究床研究结果果显示:示:吸入激素可以吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘、改善哮喘的控制,并可使的控制,并可使给予支气管予支气管扩张剂后的后的FEV1获得部分但具得部分但具有有显著性的改善。著性的改善。n 7241名年名年龄在在566岁的病程短于的病程短于2年的年的轻度持度持续哮喘患者,哮喘患者,随机分随机分组,给予低予低剂量吸入激素(布地奈德)或安慰量吸入激素(布地奈德)或安慰剂3年。年。试验结束束时,治治疗组中的中的12.5%和和对照照组中的中的23.6%的受的受试患者需要另外吸入激素。患者需要另外吸入激素。n研研究
5、究证明明早早期期吸吸入入糖糖皮皮质激激素素治治疗哮哮喘喘有有助助于于控控制哮喘症状和急性加重制哮喘症状和急性加重n但但吸吸入入激激素素对哮哮喘喘患患者者肺肺功功能能的的长期期改改善善作作用用是是有有限限的的,可可能能与与受受试患患者者的的肺肺功功能能试验前前已已经受受损有关(气道重塑塑)。有关(气道重塑塑)。Barnes PJ慢慢性性炎炎症症结构构改改变急性炎症发作激素激素疗效反效反应时间短效短效 2 2激激动剂全身激素全身激素吸入型激素吸入型激素吸入激素吸入激素长效效 2 2激激动剂茶碱茶碱哮喘炎症哮喘炎症发展展过程程Acute on chronic inflammation(二)靶位治(二
6、)靶位治疗(targeted therapytargeted therapy)1 1、白三、白三烯拮抗拮抗剂:具有抗炎作用,可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒具有抗炎作用,可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。胞。与安慰与安慰剂相比,具有改善肺功能和哮喘控制作用。相比,具有改善肺功能和哮喘控制作用。可可应用用于于不不同同严重重度度的的哮哮喘喘患患者者,尤尤适适阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘、运运动性哮喘和同性哮喘和同时伴有伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。敏性鼻炎的哮喘患者。安全(特安全(特别是是对幼儿)幼儿),且比吸入且比吸入给药依从性好。依从性好。n英国哮喘指南把白三英国哮喘指南把白三烯拮抗拮抗剂应用于用于重
7、度持重度持续哮喘哮喘,即即虽经吸入激素与吸入激素与LABA的的联合治合治疗仍有症状的哮喘患者。仍有症状的哮喘患者。n2项近近年年的的研研究究比比较了了中中度度持持续哮哮喘喘患患者者在在单用用吸吸入入激激素素的的基基础上上给予予白白三三烯拮拮抗抗剂(孟孟鲁司司特特)或或LABA(沙沙美美特特罗)后后的的结果,果,发现两两组疗效无效无显著性差异。著性差异。经过为期期一一年年的的观察察,加加用用白白三三烯拮拮抗抗剂组患患者者中中20.1%发生哮喘加重,而加用生哮喘加重,而加用LABA组患者中患者中19.1%发生哮喘加重生哮喘加重11。n白白三三烯拮拮抗抗剂的的抗抗炎炎作作用用比比LABA明明显,而而
8、LABA改改善善肺肺功功能能的作用比白三的作用比白三烯拮抗拮抗剂强。2、单克隆抗体(抗克隆抗体(抗IgEIgE抗体)抗体)n约半半数数以以上上的的支支气气管管哮哮喘喘与与IgEIgE介介导的的I I型型变态反反应有有关关,Omalazumab/XolairOmalazumab/Xolair(柯柯耐耐尔)作作为重重组人人单克克隆隆抗抗体体,已已经有效的有效的应用于用于过敏性哮喘和敏性哮喘和过敏性鼻炎的治敏性鼻炎的治疗。n一一项由由405405例例同同时患患有有过敏敏性性哮哮喘喘和和鼻鼻炎炎的的患患者者(血血清清IgEIgE增增高高,点点刺刺法法皮皮试结果果呈呈阳阳性性)参参加加的的为期期2828
9、周周的的随随机机双双盲盲、安安慰慰剂对照照的的临床床研研究究结果果显示示,治治疗组患患者者的的哮哮喘喘加加重重明明显少于少于对照照组,而,而生活生活质量量问卷明卷明显好于好于对照照组。n一一项以以控控制制不不佳佳的的中中重重度度过敏敏性性哮哮喘喘患患者者为对象象,每每4周周给予予Omalazumab一次,一次,疗程程12个月。个月。n结果果显示示,与与标准准疗法法相相比比,Omalazumab可可显著著改改善善哮哮喘喘恶化次数化次数和和肺功能肺功能,减少,减少症状症状积分分。nOba等等指指出出,对于于虽经过积极极治治疗每每年年仍仍因因哮哮喘喘住住院院5次次或或住院住院时间20天的患者,天的患
10、者,给予予该药治治疗可以可以节省省费用。用。3 3、血栓、血栓烷A A2 2受体拮抗受体拮抗剂n血栓烷A2(TXA2)是重要的致喘介质:可导致支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性增高等。n塞曲司特(Seratrodast)是TXA2受体拮抗剂,日本首先研制,常州华生、连云港正大天晴等已有生产n对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。n适用于轻中度支气管哮喘的治疗。成人80mg/D,晚饭后服用。冷空气、炎症、致敏物冷空气、炎症、致敏物质5-HPETEPGG2LTC4PGD2PGF2TXA2LTD4CysLT1受体受体产生生细胞胞效效应细胞胞花生四花生四烯酸酸TP受体受体塞曲司特作用机
11、制塞曲司特作用机制塞曲司特作用塞曲司特作用n抑制支气管收抑制支气管收缩n降低气道高反降低气道高反应n拮抗胆碱或甲基胆碱所拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘的哮喘n抑制抑制血栓素A2、PAF、LT引起的支气管收引起的支气管收缩n显著减低痰液中著减低痰液中ECP的的浓度度塞曲司特的特点塞曲司特的特点n有效增有效增强激素抗炎作用激素抗炎作用n有效降低哮喘咳嗽咳痰有效降低哮喘咳嗽咳痰n降低激素用降低激素用药量,从而降低呼吸系量,从而降低呼吸系统不良事件不良事件第一个第一个疗效好副作用低的效好副作用低的TXATXA2 2受体拮抗受体拮抗剂 4 4、抗、抗IL-5IL-5抗体:抗体:nFlood-PageFl
12、ood-Page等等人人对2424名名特特应性性哮哮喘喘患患者者,用用抗抗IL-5IL-5抗抗体体直直接接针对嗜嗜酸酸粒粒细胞胞性性炎炎症症的的治治疗后后发现,伴伴随随着着TGFb-1TGFb-1的的降降低低,细胞胞外外基基质蛋蛋白白tenascintenascin、lumicanlumican和和procollagenprocollagen等等在基底膜上的沉在基底膜上的沉积明明显减少减少55。n动物物实验也也证实了了这一一结果。果。n但但临床研究尚未床研究尚未证明抗明抗IL-5IL-5抗体治抗体治疗哮喘有效。哮喘有效。5 5、其他、其他nADAM33ADAM33基因表达在肺的成基因表达在肺的
13、成纤维细胞及支气管平滑肌胞及支气管平滑肌细胞表面。反复胞表面。反复上皮上皮损伤,可能通,可能通过上皮上皮间充充质细胞的信息交流引起胞的信息交流引起该基因基因产物物过表达以及修复机制的异常,表达以及修复机制的异常,导致了气道重塑的形成及哮喘的致了气道重塑的形成及哮喘的发生生发展。它已成展。它已成为治治疗气道重塑特异性靶位的一个气道重塑特异性靶位的一个热点。点。n新新近近对22受受体体和和白白三三烯C4C4合合成成酶遗传多多态性性的的研研究究可可望望为哮哮喘喘病病的的治治疗提供新的思路。提供新的思路。未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治疗
14、方案。方案。(三)(三)联合合疗法法 n吸吸入入糖糖皮皮质激激素素是是治治疗持持续期期哮哮喘喘的的一一线药物物。但但随随着着吸吸入入激激素素剂量量的的增增加加,其其疗效效增增加加的的速速度度减减慢慢,而而不不良良反反应的增加的增加明明显,即,即疗效效/不良反不良反应比比值降低。降低。n另另一一方方面面,单纯吸吸入入激激素素不不能能迅迅速速缓解解急急性性哮哮喘喘症症状状,影影响响了了患患者者的的依依从从性性。因因此此,提提出出以以吸吸入入激激素素为基基础的的联合合疗法法。气道炎症气道炎症炎症炎症细胞数量增多胞数量增多粘膜水粘膜水肿支气管高反支气管高反应性性气道分泌增多气道分泌增多上皮上皮损伤Ad
15、aptedfromBousquetetal.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.哮喘的病理生理学哮喘的病理生理学平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍支气管高反支气管高反应性性平滑肌增生平滑肌增生/体体积增大增大炎症介炎症介质释放增多放增多哮喘治哮喘治疗药物物细胞水平的作用胞水平的作用抗原抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒病毒?气道气道高反高反应性性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素吸入激素BarnesNice2001激素激素对2-肾上腺素受体的作用上腺素受体的作用2-受体基因细胞核胞核GREGREGR
16、EmRNA布地奈德布地奈德2-肾上腺素受体上腺素受体糖皮糖皮质激素受体激素受体modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191 长效效2-受体激受体激动剂对糖皮糖皮质激素受体的作用激素受体的作用n激活激活GRGR,通,通过:GRGR从从细胞液移位到胞液移位到细胞核内胞核内 增加增加GRGR结合至糖皮合至糖皮质激素反激素反应元件元件(GRE)GRE)的活性的活性n诱导GRGR依依赖蛋白蛋白Roth et al,ERJ 2000 Roth et al,AJRCCM 2001长效效2-2-受体激受体激动剂对糖皮糖皮质激素受体的作用激素受体的作用细胞核胞核GRE
17、GREGREmRNA布地奈德布地奈德2-肾上腺素受体上腺素受体糖皮糖皮质激素受体激素受体蛋白蛋白福莫特福莫特罗 PKA cyclicAMP+MAPK激素敏感性基因modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191 推荐的每日控制用推荐的每日控制用药吸入皮吸入皮质激素激素n二丙酸倍二丙酸倍氯米松米松(BDP)n布地奈德布地奈德(BUD)n丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(FP)吸入吸入长效效 2激激动剂n福莫特福莫特罗(Formoterol)n沙美特沙美特罗(Salmeterol)吸入吸入长效效2受体激受体激动剂(简称称LABA)与吸入激素与吸入激素联合治合治疗中重
18、度持中重度持续性哮喘取得了性哮喘取得了较好的好的临床效果:床效果:(1)减少了吸入激素的)减少了吸入激素的剂量,避免了大量,避免了大剂量吸入激素量吸入激素 的潜在全身不良反的潜在全身不良反应;(2)迅速)迅速缓解哮喘症状,增加了患者的依从性;解哮喘症状,增加了患者的依从性;(3)可以)可以显著减少哮喘的急性加重次数著减少哮喘的急性加重次数8。吸入激素吸入激素+沙美特沙美特罗vs吸入激素吸入激素+茶碱茶碱n对8个随机个随机对照照实验荟萃分析萃分析n涉及涉及1330名哮喘病人名哮喘病人n吸入激素吸入激素加用沙美特加用沙美特罗50or100gbd(n=661)或或茶碱茶碱 150mgbd(n=669
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