骨质疏松症的药物治疗.doc

二炮总医院内分泌科 李全民
写在课前的话
骨质疏松是一种常见疾病。随着老龄化的进展，其发生率越来越高，而且易发生骨折，危害较大。其发病率、致残率和死亡率均较高，一旦患病有必要进行规范化治疗。本课介绍的重点内容是骨质疏松的药物治疗，通过学习有助于指导临床实践
一、骨质疏松的定义、危害及诊断
（一）骨质疏松的定义
WHO定义骨质疏松是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加，容易发生骨折为特征的全身性疾病。NIH认为骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量来体现。由于这种疾病随着老龄化的进展，发病率越来越高，而且易发生骨折，所以其危害比较大。
（二）骨质疏松的危害及规范治疗必要性
骨质疏松的第一个特点是发病率高，有资料统计60岁以上骨质发生率是女性56%，男性29%；大于65岁的骨质疏松患者，70%的骨折可以归因于骨质疏松。第二个特点是致残率高， 1/4的人需要家庭护理，长期卧床带来褥疮、肺炎、肌肉萎缩、下肢静脉血栓等。第三个特点是死亡率比较高，髋部骨折两年内的死亡率是25%。所以骨质疏松是一种发病率、致残率、死亡率比较高的疾病，危害较大，有必要进行规范化治疗。
（三）骨质疏松症的诊疗思路

骨质疏松临床诊疗的思路是早期要看有无危险因素，有无临床表现，据此进一步对骨质疏松进行诊断，诊断以后制定治疗方案或治疗原则。同时要进行早期的识别和筛查，然后进行诊断和鉴别诊断，最后进行治疗。
骨质疏松治疗的最终目标是预防骨折初次和再次发生。很多骨质疏松没有症状，有一部分人有疼痛感觉，所以最常见的两个治疗目标第一个是针对疼痛，消除疼痛，第二个是最终目标治疗骨折。对于低骨密度，没有骨折的病人干预的目的是要预防和减少发生第一次骨折。如果病人已经发生了一次骨折，治疗目的要预防发生第二次骨折，所以骨质疏松治疗的最终目的是预防骨折的初次发生和再次发生。
二、抗骨质疏松的规范治疗
（一）抗骨质疏松需治疗的人群

病人有身高变矮、脊柱变形或脆性骨折史就可能有骨折，必要时可以拍X光片判断有无骨折。有脆性骨折的话不管骨密度测定结果如何和有无危险因素都需要进行基础治疗加抗骨质疏松的药物治疗。
没有骨折要看骨密度，如果骨密度小于2.5，不管有无危险因素都需要进行基础治疗加抗骨质疏松药物治疗。如果骨密度在-1到-2.5是低骨量的人群，要判断有无危险因素，有危险因素需要进行基础治疗加药物治疗，没有危险因素可以进行基础治疗，比如生活方式改变，补钙剂等。危险因素主要包括：第一，在生活饮食上低钙或高蛋白摄入、酒精中毒、吸烟、咖啡等。第二，维生素D缺乏引起钙异常，饮食缺维生素D或缺日晒。第三，有内分泌性疾病，雄激素减少，降钙素缺乏。第四，长期服用激素、抗惊厥药物。第五，活动减少或不良的生活习惯。

由上表可见骨质疏松需要治疗的人群。有骨折不管骨密度测定结果如何和有无危险因素都需要治疗。没有骨折的话才根据骨质疏松的数值进行治疗。
（二）骨质疏松的规范治疗
骨质疏松的治疗包括三方面：（1）病因治疗；（2）基础治疗；（3）药物治疗。所谓基础治疗调整生活方式、营养、运动、增加阳光照射，避免嗜烟、酗酒或慎用影响骨代谢药，除此之外补充骨健康基本补充剂，如维生素D或钙剂。所谓药物治疗是抑制骨吸收、促进骨形成或用其他的抗骨质疏松治疗，可以改善骨密度，减少骨折发生的几率。所以骨质疏松是三方面病因治疗、基础治疗和药物治疗。
骨质疏松规范治疗的要点：（1）重视病因的寻找及积极去除病因。（2）基础治疗是治疗的开端和基础，单纯钙剂不能预防和治疗骨质疏松，需联合抗骨质疏松药；但用抗骨质疏松药需以补足钙剂为前提；钙剂加维生素D能预防长期用激素(<15mg/d)引起的骨质疏松，但不能有效治疗骨质疏松，需联合抗骨质疏松药。（3）熟练掌握抗骨质疏松药物的特点，选择正确的药物。
1. 骨质疏松基础治疗
基础治疗包括调整生活方式和补充骨健康剂。生活方式调整包括加强营养，运动，增加日光照射，避免嗜烟、酗酒及慎用影响骨代谢的药物，还有要防止跌倒。补充骨健康补充剂是要补充钙剂、维生素D等。
还要注意避免跌倒的危险因素，跌倒的因素包括：（1）年龄；（2）步态或平衡不稳，肌力低下；（3）视力低下，如老年人白内障会增加跌倒的可能；（4）营养不良，过度酒精摄入；（5）某些相关疾病，如关节炎、糖尿病、体位性低血压、感知障碍、周围神经病变；（6）过度用药，如精神类药物、抗高血压药物；（7）穿拖鞋、高跟鞋；（8）家局环境，如灯光低暗，散在的小块地毯，散在的电线或地板湿滑、地面不平，没有把手或防滑垫的浴缸，地面上过多的台阶，跨越宠物等；（9）环境因素包括地湿滑、破碎的地面或台阶有冰、雪等。减少以上容易跌倒的危险因素，可以减少骨折的发生率。
正常情况下皮肤经过太阳照射在一定温度下可以形成维生素D，维生素D在在肝脏可以经过25-羟化酶的作用形成25 (OH)D3，再在肾脏进一步羟化，形成完全有活性的1，25 (OH)2D3，所以根据病人情况可以选用不同的维生素D3。正常情况下，7-脱氢胆固醇在紫外线照射下形成维生素D3的前体，然后形成维生素D3，再经过两次羟化而发生作用。食物或药物里是维生素D3，经过羟化也可以形成活性物质，如果病人肾脏有病，1α-羟化酶不能发生羟化，就要补充1，25 (OH)2D3，才不至于影响药物的疗效。所以要根据不同人群选用不同的维生素D3。
维生素D3在肝脏经过25-羟化酶形成25 (OH)D3，在肾脏经过1α-羟化酶形成1，25 (OH)2D3。在临床上对于正常人由于肝肾功能正常，多晒太阳或用普通的维生素D3就可以，成年人每天可以补充200IU，老人可以补充400-800IU。对于骨质疏松的人群，如果肾功能不良适于用阿尔法骨化醇或罗盖全，如果肝功能不全，适于用罗盖全。对于绝大多数骨质疏松者的血25(OH)D3正常，提示普通VitD正常，而主要为活性VD不足，因肾合成受损。

在临床上不同的人群可以选用不同的维生素D3，那么活性维生素D的优势是什么？

维生素D可以促进钙在肠道的吸收，对皮质骨质疏松如老年性骨质疏松有比较好的效果，可以提高记忆力、改善肌痛、减少跌倒倾向，还可以在一定程度上降低骨痛。需要注意的是用了活性维生素D3以后可以增加血液中钙浓度，需要定期监测血钙和尿钙水平。
骨营养剂包括钙和维生素D，对于骨质疏松患者补充足量的钙是预防骨折、治疗骨质疏松所必须的。按照我国营养学会的推荐，成年人每天应该补充800mg元素钙，绝经期后妇女和老年人每天需要补充1000mg元素钙，但一般人的饮食每天有400mg元素钙，所以对成年人还需要再补充400mg。而维生素D的摄入量是成年人每天200IU，老年人400-800IU。
钙剂用于治疗骨质疏松时，应该和其他药物联合使用。目前还没有充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。所以维生素D用于治疗骨质疏松时应当与其他药物联合使用。对于骨质疏松的治疗，基础设施是重要的，但是光靠基础设施补充钙和维生素D又是不够的。
关于骨质疏松规范治疗的要点说法错误的是（ ）
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A. 重视病因的寻找，积极去除病因
B. 病因治疗是治疗的开端和基础
C. 单纯钙剂不能预防和治疗骨质疏松，需联合抗骨质疏松药
D. 熟练掌握抗骨质疏松药物的特点，选择正确的药物
窗体底端
A. 重视病因的寻找，积极去除病因

B. 病因治疗是治疗的开端和基础

C. 单纯钙剂不能预防和治疗骨质疏松，需联合抗骨质疏松药

D. 熟练掌握抗骨质疏松药物的特点，选择正确的药物

正确答案：B
解析：骨质疏松规范治疗的要点包括：（1）重视病因的寻找及积极去除病因。（2）基础治疗是治疗的开端和基础，单纯钙剂不能预防和治疗骨质疏松，需联合抗骨质疏松药；但用抗骨质疏松药需以补足钙剂为前提；钙剂加维生素D能预防长期用激素(<15mg/d)引起的骨质疏松，但不能有效治疗骨质疏松，需联合抗骨质疏松药。（3）熟练掌握抗骨质疏松药物的特点，选择正确的药物。所以B选项错误，应选B。
2. 骨质疏松药物治疗
治疗骨质疏松的药物分两类：一类是骨吸收抑制剂，另一类是骨形成促进剂。在临床上用的主要是骨吸收抑制剂。用抗骨吸收的药物临床治疗的主要目标是获得骨量和预防骨折。
（1）骨吸收抑制剂
①性激素替代治疗
A．优势：
a.治疗骨质疏松疗效确切；
b.降低心血管病风险，大概可以减少50%，使心血管的风险减少一半；
c.缓解潮热症状和改善睡眠，提高生活质量；
d.缓解阴道萎缩；
e.可能预防早老痴呆。
B．劣势：
a.长期治疗可能会增加乳腺癌的发生率，治疗5 年以上的乳腺癌增加20%；
b. 引起子宫内膜增生；
c. 引起异常阴道出血；
d. 引起偏头痛；
e. 增加深静脉血栓和栓塞；
f. 认知功能下降。
C. 性激素替代治疗原则：
a.明确适应证，即有绝经期症状的骨质疏松妇女，卵巢早衰或卵巢切除者；
b. 明确禁忌证：雌激素依赖性肿瘤，如乳腺癌，子宫内膜癌；另外还有血栓病，不明原因阴道出血，活动性肝病，结缔组织病；
c. 绝经早期开始，最低有效剂量进行治疗；
d. 治疗个体化，疗程、方案、剂量、剂型等都可以个体化；
e. 加强安全性监测，尤其是乳腺和子宫。
D.性激素替代治疗药物选择：
骨质疏松绝经期前后的女性子宫已经切除的可单纯用雌激素，子宫完整可以用孕激素、雌激素联合用药。雌激素刺激内膜增生的发生率大概是15%，可以定期加用孕激素来抵消，可以使发生率降低到2%-7%。
②选择性雌激素受体调节剂
选择性雌激素受体调节剂可以选择性的与骨细胞和心脏上的雌激素受体结合，抑制骨丢失和保护心脏，同时对乳腺或子宫表现出抗雌激素的作用，可以作为乳腺癌的辅助治疗。
这类药有很多种，第一代有他莫昔芬，第二代有雷洛昔芬，第三代左美洛昔芬等。第一代主要降低乳腺癌危险，但对子宫内膜仍有刺激作用，发生凝血危险增加；第二代对骨的选择性更强，而对性器官没有太多作用。
A．优势：
a.对骨密度有益；
b. 降低首次及再次脊椎骨折风险；
c. 降低乳腺癌发生风险；
d. 不增加子宫出血和子宫内膜癌风险；
e. 降低胆固醇7%，低密度脂蛋白11％，不改变高密度脂蛋白。
B．劣势：
a.不降低髋部骨折风险；
b. 增加静脉血栓危险；
c. 少数发生血管舒缩症状，使围绝经期妇女潮热加重。
③降钙素
A．优势：
a.有效降低椎体骨折危险性；
b. 最适于骨质疏松合并明显疼痛者短期镇痛。
B．劣势：
a.抑制骨吸收、提高骨密度作用相对较弱；
b. 对非椎体骨折，尤其是髋部骨折，危险降低无明确证据；
c. 出现原发或继发抗药性。
④ 双磷酸盐
A．优势：
a.迅速抑制骨转换和提高骨密度；
b. 唯一具有10年临床数据；
c. 能有效降低全身各部位骨折危险性；
d. 具有循证医学的一切证据。
B．劣势：
a.胃肠道不良反应；
b. 禁用于食道炎，食道和胃溃疡者，体弱不能坐或站立者；
c. 罕见下颌骨坏死。

上表显示的是国内外进行的一些研究，放在一起可见不同药物对椎体骨折和非椎体骨折是否有效。二磷酸盐对椎体骨折有效，对非椎体骨折也有效。而降钙素对椎体骨折作用相对弱一些。伊替膦酸盐也是对椎体骨折有效。雌激素替代治疗对椎体骨折和非椎体骨折都有效，对非椎体骨折相对作用要弱。甲状旁腺素对椎体骨折、非椎体骨折都有效。雌激素选择，受体选择性调节剂主要对椎体骨折有。利噻磷酸纳对于椎体骨折和非椎体骨折都有效。锶盐对于椎体骨折效果更好，对于非椎体骨折也有一定作用。以上是现有临床常见的骨质疏松治疗药物做的研究，根据这些荟萃研究可以看到这些药物各有优缺点，很多药就是对椎体骨折治疗效果比较好，而对于非椎体骨折有效的药物相对要少。
（2）骨形成促进剂
①甲状旁腺激素
A．优势：
a.增加骨密度；
b. 预防椎体骨折；
c. 预防非椎体骨折。
B．劣势：
a.治疗时间不宜超过2年；
b. 需肌肉注射；
c. 易引起高钙血症，需监测血钙浓度。

治疗骨质疏松的药物分为两类促骨形成剂和抗骨吸收剂，那么这两种药物在降低椎体骨折危险性和增加椎体骨密度方面哪个更有效？

上表是促骨形成和抗骨吸收药的比较，降钙素，雷诺昔芬、利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠都可以有效的降低椎体骨折，降低最明显的是阿仑膦酸盐。而增加椎体骨密度的主要是氟化物其他的增加幅度都有限在1%-8%。
（三）抗骨质疏松药物的联合治疗
抗骨质疏松药物的联合治疗主要适合于严重的骨质疏松或单一治疗无效的患者，联应用不同药理机制的药物，以提高疗效，减少副作用。
根据国内外研究从1999年到2006年Medline检索到43篇文章，其中有13篇符合随机对照的原则，其结果是：
1.阿仑膦酸钠加性激素替代治疗的疗效优于单用性激素替代治疗，可以发挥1+1大于1的作用。
2.阿仑膦酸钠加甲状旁腺素片联合治疗不如单一的甲状腺素片断，可能原因是骨形成需要一定的破骨，而阿仑膦酸钠的抑制破骨作用太强，结果是1+1反而小于1。
3.骨化三醇加上性激素替代治疗优于单用性激素替代治疗。
4.甲状腺片断加上性激素替代治疗优于单用性激素替代治疗。
5.甲状旁腺激素片断加雷诺昔芬的疗效优于单用甲状腺素片断的治疗。
6.雷诺昔芬加氟制剂的疗效优于单有氟制剂。
7.骨化三醇加羟乙膦酸钠优于单用羟乙膦酸钠的联合治疗。
常用联合方法有钙剂加活性维生素D3加一种抗骨吸收药，如二膦酸盐或性激素替代。一般不主张降钙素加阿仑膦酸钠治疗，对治疗没有太多好处。两种抑制破骨细胞活性的药物联合，目前仅有的证据是低剂量雌激素替代加阿仑膦酸钠更为有效，而其他的联合都没有证据。
伴有骨痛的骨质疏松症的治疗方案是用钙剂加活性维生素D3加降钙素，数周后等骨痛明显缓解后，停用降钙素，继续口服阿仑膦酸钠。
三、总结体会
总之，抗骨质疏松是病因治疗加基础治疗加抗骨质疏松治疗的综合治疗。抗骨质疏松的前提条件是补足钙剂和维生素D，但单纯补钙和维生素D不足以有效治疗骨质疏松。二膦酸盐是目前国内外治疗骨质疏松的选用药，除非患者有食道和胃活动性溃疡及卧床不能直立，服用后出现严重胃肠疾病。
其他的抗骨质疏松药可以根据每个患者的特点来选用，因骨折有明显骨痛先选用降钙素，数周再用阿仑膦酸钠；有明显绝经期症状、伴心血管疾病或卵巢早衰或切除、无乳腺癌者可以用雌激素替代治疗；降低椎体骨折可选的药物比较多，而降低非椎体骨折可选用药物比较少，主要为阿仑膦酸钠，利噻膦酸钠和PTH，而降钙素和雷洛昔芬无证据提示疗效。
除了雌激素替代能和其他抑制破骨细胞和促进成骨细胞的抗骨质疏松联合治疗增强疗效外，一般不建议两种药物联合。

骨质疏松的治疗包括病因治疗、基础治疗、药物治疗三方面。抗骨质疏松的前提条件是补足钙剂和维生素D，但单纯补钙和维生素D不足以有效治疗骨质疏松，还需使用一些药物治疗，主要是抑制骨吸收、促进骨形成的药，可以改善骨密度，减少骨折发生几率。