药物分析芳酸及其酯类药物的分析.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第1页,本类药品,结构特征,（共性）,苯环,本类药品游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。,羧基,-COOH,直接与苯环相连,.,如水杨酸类、苯甲酸类药品,;,或羧基为磺酸基或经过烃氧基与苯环相连，如,其它芳酸类。,其它取代基：,如酚羟基、氨基等,P113,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第2页,本章主要包括三类药品,（,1,）水杨酸类：,代表药品有水杨酸、,阿司匹林,、对氨基水杨酸钠等药品。,（,2,）苯甲酸类：,代表药品如,苯甲酸及其钠盐,、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。,（,3,）其它芳酸类：,代表药品有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第3页,第一节 经典药品分类与理化性质,SA(Na),ASA,3.,一、水杨酸类,（一）经典药品,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第4页,1,、大多为固体，含有一定,m.p,。,2,、除其盐易溶于水外，其余药品在水中难溶，,易溶于有机溶剂。,3,、酸性较强。水杨酸酸性（,pKa2.95),阿司匹林（,pKa3.49,）,苯甲酸（,pKa4.25),碳酸（,pKa6.3),。,4,、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用,NaNO,2,法测定。,5,、含有苯环和其它特征官能团，均含有,UV,和,IR,特征吸收光谱。,6,、芳酸酯类易水解，生产和贮存时注意预防水解。,（二）主要理化性质,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第5页,二、苯甲酸类,苯甲酸（钠）,羟苯乙酯,丙磺舒,甲芬那酸,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第6页,1,、大多为固体，含有一定,m.p,。,2,、除其盐易溶于水外，其余药品在水中难溶，易溶于,有机溶剂。,3,、含有苯环和其它特征官能团，均含有,UV,和,IR,特征吸,收光谱。,4,、苯甲酸盐中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。,5,、含硫丙磺舒能分解为亚硫酸钠。,6,、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采取双相滴,定法测定含量。,（二）主要理化性质,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第7页,三、其它芳酸类,（一）经典药品,氯贝丁酯,布洛芬,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第8页,（二）主要理化性质,1,、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭，,易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。,2,、布洛芬为固体，具一定,m.p,。易溶于有机溶剂，难溶于水。,3,、均含有,UV,和,IR,特征吸收光谱。,4,、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第9页,第二节 判别试验,依据其理化性质，主要判别试验有显色反应、沉淀反应和吸收光谱法等。,一、三氯化铁反应,1.,水杨酸及其盐,FeCl,3,试液,紫堇色,铁配位化合物,中性或弱酸性,pH4-6,H,+,Fe,Fe+12HCl,+4FeCl,3,SA,6,（）,2,3,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第10页,本反应适宜,pH,为,4,6,，在强酸性溶液中配位化合物分解。,阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反应呈,紫堇色,；,对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反应呈,紫堇色,；,贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，与三氯化铁试液反应呈,紫堇色,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第11页,2.,苯甲酸碱性水液或苯甲酸中性溶液，与三氯化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐,赭色,沉淀,。,3.,丙磺舒加少许氢氧化钠试液使生成钠盐后，在,pH5,6,水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成,米黄色沉淀,。,4.,布洛芬也有类似反应（,紫色,）。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第12页,二、重氮化,-,偶合反应（芳香第一胺反应）,碱性,萘酚,偶氮染料,1.,对氨基水杨酸钠,NaNO,2,试液,PAS-Na,H,+,重氮盐,（无色）,橙红色或猩红色,+NaNO,2,+HCl,PAS-Na,NN,+,Cl,-,NaCl+2H,2,O,（,1,）,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第13页,NaOH,橙红色,COOH,OH,N=N,-,-,OH,NaCl+H,2,O,COOH,OH,NN,+,Cl,-,+,OH,（,2,）,2.,贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成,对氨基酚,也有本反应发生。,三、氧化反应,甲芬那酸与重铬酸钾试液反应。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第14页,四、水解反应,1.,阿司匹林等芳酸酯,Na,2,CO,3,试液,水杨酸钠醋酸钠,H,+,化,SA,（白色）,HAc,（臭味）,ASA,SA-Na,+,Na,2,CO,3,ASA,+,NaAc,+,CO,2,SA-Na,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第15页,H,2,SO,4,2NaAc+H,2,SO,4,2HAc(,臭,),Na,2,SO,4,2.,双水杨酸也有类似反应；,3.,氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色异羟肟酸铁。,4.,羟苯乙酯乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反应。,2,SA-Na,（白色）,Na,2,SO,4,2,SA,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第16页,五、分解产物反应,1.,苯甲酸盐分解升华反应,2.,丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后，分解生成,亚硫酸钠经硝酸氧化成硫酸盐而显,硫酸盐,反应。,+,3NaOH,+H,2,O,+CO,2,+,Na,2,SO,3,+HN(CH,2,CH,2,CH,3,),2,Na,2,SO,3,+O,Na,2,SO,4,Ba,2,Ba,SO,4,3.,丙磺舒高温加热,HNO,3,SO,2,（臭）,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第17页,六、,UV,吸收光谱,UV,吸收光谱为电子光谱，普通只有,2,3,个较宽吸收峰，分子结构中微小改变，紫外吸收光谱改变不大，故其判别特征不如,IR,光谱。,普通可利用紫外特征吸收光谱（最大与最小吸收波长）及两波优点吸收度比值。,七、,IR,吸收光谱,IR,吸收光谱为分子振转光谱，它比,UV,光谱专属性好，所以多用于药品判别。,图以下：,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第18页,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第19页,第三节 特殊杂质检验,一、阿司匹林中特殊杂质检验,主要项目有：,游离水杨酸,、溶液澄清度、易炭化物,。,（一）合成工艺,CO,2,H,+,+,(CH,3,CO),2,O,乙酰化,HAc,ASA,SA,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第20页,（二）水杨酸检验,：,ASA,中,SA,起源有：（,1,）生产过程中乙酰化不完全；,（,2,）贮藏过程中水解产生。,检验原理,：,利用阿司匹林结构中无酚羟基，不与高铁盐（,Fe,3,+,),作用，而水杨酸则可与,Fe,3,+,反应生成紫堇色，在相同条件下与一定量水杨酸对照液生成色泽进行比较，不得更深，从而控制游离水杨酸限量。,阿司匹林原料与其制剂（片剂、肠溶片、栓剂）均需作本项检验，限量分别为,0.1,、,0.3%,、,1.5%,、,1.0,。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第21页,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检验,（一）间氨基酚杂质产生,两种起源路径：（,1,）合成原料中反应未完全留下；,（,2,）在贮藏时受热受潮脱羧（,CO,2,),产生,。,（二）双相滴定法及检验原理,中国药典,版（,Ch.P),采取双相滴定法进行。利用,PAS-Na,不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚性质，在乙醚中加入水，用盐酸（,0.1mol/L,）滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成盐酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第22页,三、羟苯乙酯中相关物质检验,本品相关物质检验采取反相,TLC,法,（略）,四、甲芬那酸中特殊杂质检验,检验“铜盐”与“相关物质”：,VIS,、,AAS,与,TLC,法（略）,五、氯贝丁酯中特殊杂质检验,对氯酚及挥发性杂质检验：,GC,、,HPLC,法（略）,（三）,HPLC,法,USP(24),采取离子对高效液相色谱法检验间氨酚限量。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第23页,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法（中和法）：,阿司匹林原料与其片剂在,Ch.P,中采取本法进行，但详细操作方法有所不一样。,（一）直接滴定法,:,用于阿司匹林原料测定,原理：,+,NaOH,中性乙醇,酚酞,+,H,2,O,利用,ASA,中游离羧基酸性，以中性乙醇为溶剂，直接以,NaOH,滴定液滴定。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第24页,注意事项：,（,1,）为便于溶解而又预防在滴定时水解发生，使测定结果偏高，,需采取中性乙醇为溶剂。,（,2,）滴定时应不停振摇，速度稍快，室温下进行，不然可使样品发生水解而使结果偏高。,（,3,）以酚酞为指示剂，粉红色出现,30,秒不退即为终点。,（,4,）计算公式,：,（,详见,P70,71,）。,含量,100,其中：,V,终点消耗,NaOH,滴定液体积；,F,滴定液校正因数实际浓度,/,要求浓度；,W,样品重量（,mg),T,滴定度 ；,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第25页,（二）两步滴定法,:,用于阿司匹林片及其肠溶片测定。,因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采取直接滴定法，而须采取先中和与供试品共有酸（稳定剂及水杨酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定方法。,1,、中和（第一步）：,+,NaOH,+,NaAc+SA-Na+,酒石酸钠,2,、水解与测定（第二步）：,（水解）,加,40.00ml(,过量,)NaOH,液,水浴加热,15,分钟,+,NaAc,中性乙醇,酚酞,SA-Na,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第26页,(,回滴,),2NaOH(,剩下,)+H,2,SO,4,酚酞,Na,2,SO,4,+2H,2,O,注意事项,:,(1),碱液在受热时极易吸收空气中,CO,2,，用酸回滴时使测定结果偏低。故需在相同条件下作,空白试验,校正。,(2),第一步时以溶液出现粉红色,30,秒不退即得，再精密加入,40ml,氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入）。,（,3,）水浴加热应在,15,分钟以上并振摇，确保水解完全。,（,4,）计算公式：,见下页,（,详见,P70,71,）。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第27页,（三）水解后剩下滴定法,USP(24),用于,ASA,原料测定（略）,羟苯乙酯也采取此法。,(V,空,-V,样,),H,2,SO,4,.T.F.W,片,每片,ASA,含量占标示量,%=,100%,W,样,.,标示量,1000,二,、亚硝酸钠滴定法（重氮化法）,为,Ch.P,PAS-Na,采取含量测定方法，永停法指示终点。,ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O,其中：,V,空,、,V,样,回滴时消耗硫酸滴定液体积数（,ml,）。,W,片,平均片重,（,g,）。标示量（,g/,片）。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第28页,原理：,苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出游离酸不溶于水，并使滴定终点,pH,突跃不显著，不利于终点正确判断。利用苯甲酸能溶于有机溶剂性质，在水相中加入与水不相溶有机溶剂（如乙醚），,并置分液漏斗中进行滴定反应,，滴定过程中产生苯甲酸不停萃取入有机溶剂层中，使滴定反应完全，终点清楚，同时可降低苯甲酸离解。,三、双相滴定法,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第29页,四、,UV,法,（一）直接,UV,法,中国药典采取此法测定丙磺舒含量，中国药典多采取百分吸收系数,（）,法计算。,注意这一方法计算公式：,五、,HPLC,法,1.Ch.P(),用于测定,ASA,栓剂,2.,丙磺舒原料含测,含量相当于标示量,=,ADVW,片,（,E,1%,）,1cm,100W,样,S,标,100,（二）离子交换,UV,法,氯贝丁酯含测,（三）柱分配色谱,UV,法,USP,（,24,）用于,ASA,胶囊含测,E,1%,1cm,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第30页,第五节 体内药品分析,一、血清中,ASA,和,SA,浓度,HPLC,测定法,（略）,二、尿中丙磺舒固相萃取净化,HPLC,分析法,（略）,三、,HPLC,法测定人血浆中布洛芬含量,（略）,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第31页,本 章 小 结,1,、芳酸及其酯类药品结构特征及分类，熟悉其理化性质（溶解性、酸性）。,2,、掌握水杨酸类、苯甲酸类药品代表药结构。,3,、掌握水杨酸类药品判别反应（三氯化铁反应、水解反应、重氮化偶合反应）。,药物分析芳酸及其酯类药物的分析,第32页,