中枢神经系统发育及可塑性.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中枢神经系统发育及可塑性,Development of Central Nervous System,and Its Plasticity,诱导,(induction),：,指胚胎发育过程中两种细胞群落通过分子间的相互作用使其中一个群落或两个群落发生定向分化的过程。提供或传递诱导分子的细胞是诱导者,(inductor),，接受这种分子的细胞或结构称反应者,(reactor),。,结构发育：,神经上皮脑和脊髓构筑,神经环路发育或构筑：,神经元发生突触形成,可塑性,(plasticity),：,即,神经,系统,发育过程,中神经元对,神经活动,及环境改变,所作出,的,结构和功能,上的,应答反应。,细胞调亡,-,突触重排及消退等,Introduction,神经系统发育过程,nervous system development,1,、神经元的发生,The genesis of,neurons,2,、神经元的迁移,neuronal migration,3,、突起长出,process out-growth,4,、突触形成,synapse formation,脊椎动物神经胚的形成,神经胚形成,：胚胎由原肠胚预定外胚层细胞形成神经管的过程。,在囊胚期位于赤道板的中胚层,(,粉色和红色,),内化形成脊索,体节和侧板中胚层,(,未标出,),。内胚层（黄色）内化形成肠腔。神经管（深蓝色）形成并且外胚层（浅蓝色）覆盖整个胚胎。前后轴出现，并在前端形成头部。,From neural tube to the initial brain and spinal cord,The entire nervous system arises from the ectoderm,The induction and patterning of the nervous system,神经板期,神经褶期,(C),神经管期,脊椎动物神经管的形成,:,神经管有两个主要的轴线：背腹轴和前后（头尾）轴。前后轴将神经系统分成前脑、中脑、后脑和脊髓，还将这些区域细分为更加特殊的神经结构。在背腹轴上，不同的区域也有不同的神经细胞种类。在有些部位，还有左右轴，即左右两侧分布不同的神经细胞。外周神经系统来源于与神经板相邻的神经脊，后者是外胚层中一群特殊的细胞，从发源地迁移到胚胎多个部位，形成包括外周神经系统在内的多种组织。即脊髓平面的神经系统及其周围组织，背侧在上，腹侧在下。,神经管形成的起始：,来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。,脊椎动物神经管发生过程示意图,外胚层细胞的命运,背部中线区的细胞将形成,脑和脊髓,；中线区外侧的细胞将生成,皮肤,；上述二者相交处的细胞为,神经嵴细胞,(neural crest),，,它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。,The neural plate is induced by signals from adjacent mesoderm,The neural plate is patterned along its dorso-ventral axis by signals from adjacent non-neural cells,The ventral NT,the notochord,The,dorsal NT,the epidermal ectoderm,The neural tube(NT)formation,neural plate,neural groove,neural fold,neural tube,neural tube,Cranial neuropore,anlage brain,anlage spinal cord,Caudal neuropore,CNS,The neural tube formation,A sample in human embryo-developing in fourth to fifth week.Showing neural fold,，,cranial neuropore,，,somite,，,caudal neuropore,etc.,三个原始脑泡是脑的原基,前脑泡,中脑泡,菱脑泡,（后）,前,N,孔闭合,脑 泡,Brain vesicle,端脑,间脑,后脑,末脑,第三脑室,左、右大脑半球,两个侧脑室,背：四叠体,腹：大脑脚,中脑,脑桥、小脑,延髓,脑泡腔,第四脑室,中：中脑导水管,基本保持三层结构,边缘层白质,套层脊髓灰质,管腔中央管,两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚,神经管顶壁和底壁薄而窄,神经管的尾侧段分化、发育为脊髓,腹侧,两基板,背侧,两翼板,顶 板,底 板,胚胎第三个月之前，脊髓与脊,柱等长，其下端达脊柱的尾骨；,胚三个月后，因脊柱增长快于,脊髓，脊柱便渐超越脊髓向尾,端延伸，脊髓位置相对上移；,出生前，脊髓下端与第三腰椎,平齐，仅以终丝与尾骨相连；,节段分布的脊神经均在胚胎早,期形成，从相应节段的椎间孔,穿出，脊髓位置上移后，脊髓,颈段以下的脊神经根便斜向尾,侧，至腰、骶、尾段的脊神经,根则在椎管内垂直下行，与终,丝共同组成马尾。,Normal Anencephaly spinal bifida,不同区域的神经管的封口时间不同。,第,2,区封口失败，胚胎的前脑不发育，即致死性的无脑症；,第,5,区不封口导致脊柱裂口症。,发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。,狭义,的概念仅指出生时解剖结构畸形。,广义,的包括出生时各种解剖结构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异常。,据,WHO(1966),调查了包括,16,个国家的,25,个医学中心的,421,781,次妊娠，发现严重畸形占,0.46%,，轻度畸形占,1.27%,，总发生率为,1.73%,。,我国,1986-1987,年作为国家攻关课题进行了大规模的出生缺陷调查，对全国,29,个省市自治区的,945,所医院,124,万多围产儿进行了监测，发现出生缺陷的总发生率平均为,1.301%,一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷，发生率与地理条件有密切关系。山西省出生缺陷总发生率最高，湖北省最低,中枢神经系统发育异常并不少见,中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管前后孔未闭引起,占总先天畸形发病率的,17,.,主要是无脑畸形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常，但较少见。,遗传因素：包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染色体病；,环境因素：包括药物和环境化学物质、微生物感染、电离辐射、母体疾病等因素。此外，营养因素如已知某些维生素缺乏，特别是叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭。,导致发育畸形的因素远未完全清楚,1.Organizer mesoderm,诱导神经管的形成,两栖动物胚胎胚孔背唇诱导第二胚轴形成的作用叫做,primary embryonic induction,神经,诱导作用,主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上,鸭的,Hensens node,移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成,斑马鱼的胚盾具有组织中心活性,背唇可以诱导两栖类动物胚胎形成第二条神经轴：（,A,）斯佩曼和曼葛得的组织块移植实验。将供体原肠胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹侧以后，宿主会在应该形成腹部表皮的位置，产生包括神经板在内的第二个体轴。,(B),神经诱导的分子模型。背唇中胚层细胞分泌的,Noggin,、,Chordin,和,Follistatin,能阻止外胚层中的,BMP,家族蛋白与其受体结合，从而抑制,BMP,诱导表皮的产生，使背侧外胚层形成神经板。,原肠胚期早期的两栖类动物胚胎,中胚层细胞能决定神经系统的前后轴,（,A,）原肠胚期晚期的两栖类动物胚胎的组织结构（前后轴中线水平的切面）；,（,B,）用于解释神经板如何沿着前后轴分化的,“,双信号,”,假说。,神经板在外胚层被诱导,非洲爪蟾的神经系统在原肠胚形成时期被诱导 左图显示了早期囊胚中两个不同位置的外胚层的正常发育命运。右图显示了在原肠胚形成前,把预期的神经板外胚层与预期的表皮交换位置,结果移植后预期表皮形成神经组织,而预期神经组织形成了表皮,说明神经系统的形成于外胚层，并取决于诱导信号。,来自中胚层的信号使神经系统图式形成,沿着蝾螈神经胚前后轴在不同位置取下几片中胚层,移植到早期蝾螈胚胎的囊胚腔中,移植处形成的结构或多或少与被移植中胚层最初位置一致,证明了诱导的位置特异性,.,另外把神经板移植到囊胚外胚层下,诱导产生了相似的神经结构,.,也证明了存在诱导的位置特异性,.,说明中胚层基因表达可以影响一些外胚层基因的表达,.,对这些诱导因子的分析表明,它们属于,BMP,家族的颉抗因子,:noggin,chordin,和,folistatin.,神经诱导的分子机制,神经诱导作用的机制,:,组织中心产生的信号分子,(,如,Chordin,、,Noggin,、,Follistatin),可拮抗腹部化信号(如,BMP4),，,从而使其附近的外胚层细胞朝预置的神经命运发育。,BMP4,阻止细胞形成神经组织。,BMP,信号作用被抑制，神经组织就开始发育。,神经板如何沿着前后轴分化的“双信号”假说,双信号模型：神经诱导区域的特异性来自于从组织者发出的两个信号。第一个,激活信号,由整个中胚层产生（遍布整个组织者），并诱导了具有一个自主的前端特征的神经板。第二个,转化信号,限制在胚胎的后端区域，并形成了一个沿轴的浓度梯度，当它浓度增加时，逐渐地将神经板后端化。颉抗,BMP,的物质是激活信号的候选者。,FGF,、,Wnts,和视黄酸是转化信号的候选者。,图自,Kelly,O.G,et al.:1995.,神经元的分化,1.,神经元命运的确定,lateral inhibition,跨膜蛋白,Delta,和,Notch,的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。二者互作后，,Notch,通过一系列反应抑制,NeuroD,和,Neurogenin,的表达。,Neurogenin,是激活,Delta,表达所必需的。,Notch,介导的信号传导通路细胞之间可以通过对话来选择不同的命运,（,A,）在果蝇的正常发育过程中，一个形成中的神经前体细胞（深绿色）能阻止邻近的神经外胚层细胞（浅绿色）也选择这一命运，使后者变成表皮细胞（白色）,（,B,）形成中的神经前体细胞通过,Delta,来激活邻近的细胞中的,Notch,信号传导通路，从而抑制,AS-C,和,Delta,等基因的表达，使邻近的细胞不能成为神经前体细胞,（,C,）,Notch,活性的改变能影响果蝇神经前体细胞的数量,不对称细胞分裂可以造成细胞的多样性,（,A,）,Numb,蛋白的不对称分布可以使两个子细胞选择不同命运。集中在细胞一侧的,Numb,蛋白（绿色）是否只分配给一个子细胞，还取决于纺锤体（粉红色）的位置，即细胞分裂的平面（橙色）,（,B,）果蝇的,SOP,细胞通过三轮不对称的分裂产生组成,感受机械或化学信息的外感觉（,ES,）器官的四个细胞。,Numb,缺失或对称分布都会影响,ES,器官的形成,（,C,）,Notch,活性的改变也会影响,ES,器官的形成。,H:,刚毛细胞；,N,：感觉神经元；,S:,毛孔细胞；,Sh,，鞘细胞。,转录因子的按顺序表达使神经母细胞每次分裂后产生不同的神经元,（,A,）在最早几次分裂时，果蝇所有的神经母细胞都会按顺序表达四个转录因子,（,B,）,Hb,和,Kr,缺失或持续表达能影响神经母细胞产生不同,GMC,的能力。虚线显示,GMC,或者死亡，或者变成二生（,Hb,缺失）或头生（,Kr,缺失）,GMC,（,C,）、和这三个神经母细胞每次分裂后产生的,GMC,各不相同，但用同样的转录因子来决定它们的命运。和前两次分裂时都表达,Hb,。只分裂三次。运动：运动神经元；中间：中间神经元；胶质：胶质细胞,（,D,）神经母细胞和,GMC,分裂时也将,Numb,蛋白不对称地分配给两个子细胞。,GMC,只分裂一次，产生两个不同的神经细胞，并通过,Numb,的不对称分布使它们选择不同的命运,Neurogenesis in the adult neocortex,Recent finding show:,Although most of the division action is over well before birth,the adult SGZ and SVZ retains some capacity to generate new neuron.,Behavior/functional activity and environment,Neurogenesis in the adult brain is far too limited to repair CNS damage.,2.Cell migration,The daughter cells from the precursors that immature neuron are called Neuroblast.,A scaffold for the migration provided by the,radial glial cells.,the first migration neuroblasts away from the ventricular form the,cortical plate.,This shows neuroblasts crawling along the thin processes of the radial glia route to the cortical plate,which forms just under the marginal zone,最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。,Commissural neurons,Dorsal root ganglia,Sensory neurons,Motor neurons,A migrating cell recorded in tissue culture,A:,神经细胞迁移过程中,有领先突起。领先突起有分枝,动态竞争,其中一枝成为主干,带领细胞体的移动,其后,又不断重复分枝竞争,决定细胞移动方向。,B:,迁移的神经细胞也可以原来领先突起的生长锥消失,在细胞体完全相反的一边长处出新的突起,导致细胞,180,度转向。,迁移的神经细胞,:,A,B,鼠脑,SVZ,细胞：,肌动蛋白丝染,绿色,微管,红色,-,Inside-out development of the cortex,-the first cells to migrate to cortical plate from VZ that form,subplate,-As these differentiate into neurons become layer VI in the cortical plate.,-this process repeats again and again until all layers of the cortex the sublate neurons,disappear,较早分化的较大神经元先迁移并形成最内层，依次顺序向外；而较晚分化的较小神经元则通过已形成的层次迁移并形成其外侧新的层次；,故不论皮质的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化。,哺乳动物大脑新皮层功能区域的形成,（,A,）在正常发育过程中，胚胎前脑背部中线和头端的成型中心分泌,BMP,、,Wnt,和,FGF8,等因子，使这些蛋白分别沿背腹轴和前后轴形成浓度梯度，进而影响多种转录因子在神经前期细胞中的表达量，最终把大脑新皮层分化成不同的功能区域。,（,B,）受在胚胎前脑后端异位表达的,FGF8,影响，大脑新皮层能在后端形成第二个运动和躯体感觉皮层。,3.Cell differentiation,The process in which a cell take on the appearance and characteristics of a neuron is known as cell differentiation.Differentiation is the consequence of a specific spatiotemporal pattern of gene expression.,Differentiation of the neuroblast into a neuron begins with the appearance of neurites sprouting off the body(all same axon and dendrite at first).The differentiation is programmed well before the neuroblast arrives at its final resting place.The complexity of dendritic tree is not entirely preprogrammed.,The fine structure of axons and dendrites also depends on“environmental”factors in the cortex.,3.1 Differentiation of cortical areas,Niss-stained,position of the major vibrissae on the face,vibrissae region of S1,Barrels in S1,-A somatotopic map of the facial vibrissae on mouse cerebral cortex,脊髓沿,D,V,轴线的分化,脊髓沿背腹轴线的不同区域的细胞有不同的发育命运.,脊髓沿,D,V,轴分化的机制,腹部命运：,决定于来自脊索和,floor plate,的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背部，其接触的脊髓部位将形成第二个,floor plate,附近分化出,motor neuron,但背部标志基因,pax3,和,pax7,的表达受抑制。腹部信号分子是,Sonic Hedgehog,，,其不同的浓度决定了不同的腹部命运(高浓度诱导,motor neurons,而低浓度诱导,C.neurons),。,背部命运：,决定于来自神经管形成中背部外胚层产生的,BMP4,和,BMP7,它们能够诱导脊髓背部细胞表达,BMP4,和,Dorsalin-1,。,背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓细胞分化的位置信息。,如将,notochord,去除后，,Dorsalin,的表达区就向腹部扩展。,SHH,BMP4,、,BMP7,BMP4,、,BMP7,BMP4,Dorsalin-1,SHH,在决定神经细胞命运的过程中，细胞之间的相互作用起重要作用。这些相互作用既可以发生于神经细胞与非神经细胞之间，也可以发生于神经细胞之间；这些相互作用既可以通过弥散在环境中的诱导因子，也能通过细胞之间的直接对话。,细胞外的因子最终会在细胞内激活一个特异的分裂和分化程序，使神经前体细胞可以在很大程度上不受环境的影响，产生不同的神经细胞。通过对这些机理的进一步的研究，发育神经生物学的最终目标是能够精确地描述：在发育过程中，不同的神经元和胶质细胞如何按准确的数量、在特定的时期、在不同的神经系统部位产生。,Genesis of connection/synapse formation,LM:,Model,(chemical synapse),Review,：,definition,classify,structure,EM:,1.The growing axon,The growing tip of a neurite is called a growth cone,which is specialized to identify an appropriate path for neurite elongation.,Structure and feature of growth cone:,-probe the environment,moving in and out of the lamellipodia,-takes hold of the substrate and pull the advancing GC forward,Growth cone in culture,2.Fasciculation,Cell adhesion molecules(CAMs),“highway”,Chemoattraction and,chemorepulsion,Netrin spurs the axon growth toward the midline,The,receptors,of,Netrin,and,Slit,are be regulated in varying from one side of the midline to,other,Push,pull,Slit chase the axon away the midline,神经轴突的生长也决定于其所处的,环境因素,(environmental cues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。,体节生骨区中的,ephrin,对,motor neuron,的生长起排斥作用,昆虫肢体中跨膜蛋白,semaphorin,对感觉神经元的生长起排斥作用,神经营养因子的作用,由靶细胞分泌的,NGF,、,BDNG,、,NT-3/4/5,等是近距离趋向因子，某种因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。,不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。,A cell transfiguration away from adhesion surface,Nucleus rupture,Nucleus concretion and dwindle in size,Nucleus crumble,Cell membrane entad-sunken,Forming apoptosis body,Forming half-moon,Chromatin concentrate edge of nucleus membrane,phagocytosis by phagocyte or macrophage,Biological feature for apoptosis or PCD,M 1 2 3 4 5 6,EM,Apoptosis or PCD,3.Synapse,formation,当神经元的生长锥抵达靶位,(,肌细胞、其它神经元、腺体,),时，将在二者间形成特化的连接，即神经突触。如,运动神经元与肌细胞间将形成,neuro-muscular junction.,Agrin,诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制,4.Neural,survival,在中枢和周边神经系统的发育中，,50,以上的神经元将凋亡。,一个神经元对肌细胞的激活将引起其它与该肌细胞接触的神经元的凋亡。,Concluding Remarks,Reference,Mark F.Bear,et al.,Neuroscience-,exploring the brain,Second edition,2.Eric R.Kandel,et al.,Principles of Neural science,Fourth edition,韩济生主编：,神经科学原理,第二版,关新民主编：,医学神经生物学,第二版,