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第十五章第十五章 药品质量标准制订药品质量标准制订 基本要求基本要求概述概述药品质量标准的主药品质量标准的主要内容要内容练习与思考练习与思考返回主目录返回主目录1基本要求一、掌握药品质量标准的定义、分类与一、掌握药品质量标准的定义、分类与 制定原则。制定原则。二、掌握药品质量标准的内容。二、掌握药品质量标准的内容。三、熟悉确定杂质检查项目及其限度的三、熟悉确定杂质检查项目及其限度的 基本原则、选择含量测定法的基本基本原则、选择含量测定法的基本 原则。原则。四、熟悉溶解度测定法、熔点测定法、四、熟悉溶解度测定法、熔点测定法、吸收系数的测定法。吸收系数的测定法。五、了解药品稳定性试验。五、了解药品稳定性试验。返 回2第一节第一节 概概 述述1 1药品质量标准的药品质量标准的定义定义：药品质量标准是国家对药品质量、规格及药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定；是药品生产、供应、检验方法所作的技术规定；是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。据。3 2 2药品质量标准的分类药品质量标准的分类43 3药品质量标准制定的基础：药品质量标准制定的基础：文献资料的查阅及整理文献资料的查阅及整理 有关研究资料的了解有关研究资料的了解4 4制订药品质量标准的原则：制订药品质量标准的原则：安全有效性安全有效性 先进性先进性 针对性针对性 规范性规范性 必须坚持质量第一，充分体现必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、安全有效、技术先进、经济合理、不断完善技术先进、经济合理、不断完善”的原则的原则5 5.5.起草说明书的原则起草说明书的原则 原料药质量标准起草说明的内容原料药质量标准起草说明的内容 概况概况 生产工艺生产工艺 标准制定的意见和理由标准制定的意见和理由 与国外药典及原标准与国外药典及原标准对对比，对本标准的水平进行评价比，对本标准的水平进行评价 起草单位和复合单位对本标准的意见起草单位和复合单位对本标准的意见 主要的参考文献主要的参考文献返 回6一、一、名称名称 外文名（英文名）：按外文名（英文名）：按INNINN命名。命名。中文名：尽量与外文名相对应，音对应，意对应，中文名：尽量与外文名相对应，音对应，意对应，音意对应。音意对应。化学名：根据化学名：根据化学名名原则化学名名原则，参考参考IUPACIUPAC公布的公布的Namenclature of Namenclature of Organic Chemistry Organic Chemistry命名。命名。药品名称经国家药品监督管理部门批准，即为法药品名称经国家药品监督管理部门批准，即为法定药品名称（通用名）。药品可有专用的商品名，定药品名称（通用名）。药品可有专用的商品名，但不能作为通用名。但不能作为通用名。第二节第二节 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容7 二、性状二、性状（一）外观与臭味（一）外观与臭味1.1.外观性状：对药品色泽和外表的感官规定。外观性状：对药品色泽和外表的感官规定。仅用文字对正常的外观性状作仅用文字对正常的外观性状作 一般性的描述。一般性的描述。2.2.臭味：药品本身所固有的，不包括因混有不臭味：药品本身所固有的，不包括因混有不 应有的残留有机溶剂带入的异臭。应有的残留有机溶剂带入的异臭。8（二）物理常数（二）物理常数 溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸光系数、馏程、折光率、黏度、相对密光系数、馏程、折光率、黏度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。91 1、溶解度测定法溶解度测定法 准确称取（或量取）供试品一定量（准确准确称取（或量取）供试品一定量（准确度为度为2%2%，固体供试品应先研细），加入一定，固体供试品应先研细），加入一定量的溶剂在量的溶剂在252522，每隔，每隔5 5分钟振摇，分钟振摇，3030分钟分钟内观察溶解情况。一般看不到溶质颗粒或液滴内观察溶解情况。一般看不到溶质颗粒或液滴时，即认为已完全溶解。时，即认为已完全溶解。10 2.2.熔点测定法熔点测定法-毛细管测定法毛细管测定法：熔点判断：中国药典要求初熔和全熔两个读数。供试熔点判断：中国药典要求初熔和全熔两个读数。供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴作为初熔，品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴作为初熔，供试品全部液化时的温度作为全熔。熔距一般不超过供试品全部液化时的温度作为全熔。熔距一般不超过22。熔融同时分解点的判断：供试品在毛细管内开始局部熔融同时分解点的判断：供试品在毛细管内开始局部液化或开始产生气泡为初熔，固相消失全部液化或分液化或开始产生气泡为初熔，固相消失全部液化或分解物开始膨胀上升时的温度为全熔温度。解物开始膨胀上升时的温度为全熔温度。11影响熔点测定的主要原因影响熔点测定的主要原因:传温液传温液 毛细管内径毛细管内径 升温速度升温速度 温度计温度计123.3.比旋度比旋度：定义定义 手性药物的旋光性与它们的生物活性密切手性药物的旋光性与它们的生物活性密切相关，测定比旋度可以区别或检查某些药物的相关，测定比旋度可以区别或检查某些药物的纯杂程度，也可用于含量测定。纯杂程度，也可用于含量测定。134.4.晶型晶型 检查晶型的意义：同一中药物，由于其晶检查晶型的意义：同一中药物，由于其晶胞的大小和形状的不同，结晶的结构不同，出胞的大小和形状的不同，结晶的结构不同，出现多晶现象。现多晶现象。不同晶型的药物其生物利用度不不同晶型的药物其生物利用度不同。同。检查方法：检查方法：IRIR法、法、X-X-射线衍射法射线衍射法 示例：无味氯霉素中无效晶型的检查示例：无味氯霉素中无效晶型的检查145.5.吸收系数的测定法吸收系数的测定法：E E1cm1cm1%1%定义定义：溶解浓度为：溶解浓度为1%1%（g/mlg/ml）、光路长度为）、光路长度为1cm1cm的的 吸收度。吸收度。意义意义：不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为制剂：不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为制剂 含量测定中选用含量测定中选用E E1cm1cm1%1%值的依据。值的依据。仪器校正仪器校正：选用：选用5 5台不同型号的分光光度计，台不同型号的分光光度计，参照中国参照中国 药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定 方法进行全面校正。方法进行全面校正。溶剂检查溶剂检查：测定供试品前，应先检查所用的溶剂，在测：测定供试品前，应先检查所用的溶剂，在测 定供试品所用的波长附近是否符合要求，不定供试品所用的波长附近是否符合要求，不 得有干扰吸收峰。得有干扰吸收峰。15最大吸收波长的校对最大吸收波长的校对：以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长规定的吸收峰波长（1 12 2）nmnm处，再测试几处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。波长。16对吸收池及供试品溶液的要求对吸收池及供试品溶液的要求：样品溶液应先：样品溶液应先配成吸收度在配成吸收度在0.60.60.80.8之间进行测定；然后之间进行测定；然后用同批溶液稀释一倍，再测定其吸收度。用同批溶液稀释一倍，再测定其吸收度。测定测定：样品应同时配置二份，并注明测定时的：样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过不超过1%1%。之后对各台仪器测锝的平均值进。之后对各台仪器测锝的平均值进行统计，其相对标准差行统计，其相对标准差.不得超过不得超过1.5%1.5%。以平。以平均值确定为该品种的吸收。均值确定为该品种的吸收。17（三）鉴别（三）鉴别1.1.鉴别方法的鉴别方法的特点特点：化学鉴别法：操作简便、快速、价廉、应用广。化学鉴别法：操作简便、快速、价廉、应用广。仪器鉴别法：仪器鉴别法：UVUV、IRIR、TLCTLC应用最广。应用最广。2.2.鉴别法选用的鉴别法选用的基本原则基本原则：方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用2 2 4 4种方法进行鉴别试验，相互取长补短。种方法进行鉴别试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。尽可能采用药典中收载的方法。183.3.示例：琥乙红霉素的鉴别示例：琥乙红霉素的鉴别 化学法化学法 TLCTLC法法 IRIR法法19（四）检查有效性试验（四）检查有效性试验 1 1检查项包括：检查项包括：有效性有效性 均一性均一性 纯度要求纯度要求 安全性安全性 药品的有效性：是以动物试验为基础，最终以临床药品的有效性：是以动物试验为基础，最终以临床 疗效来评价。疗效来评价。药品的均一性：主要指制剂含量的均匀性、溶出度药品的均一性：主要指制剂含量的均匀性、溶出度 和释放度的均一性。和释放度的均一性。安全性：热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏安全性：热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏 性试验、升压或降压物质检查。性试验、升压或降压物质检查。纯度要求：主要指对各类杂质的检查及主药的含量纯度要求：主要指对各类杂质的检查及主药的含量 测定。测定。20 2 2确定杂质检查项目及其限度的基本原则：确定杂质检查项目及其限度的基本原则：（1 1）针对性针对性 对一般杂质的检查，针对剂型及生产工对一般杂质的检查，针对剂型及生产工艺，应尽可能多做几项。对特殊杂质或有关物质，应针艺，应尽可能多做几项。对特殊杂质或有关物质，应针对工艺及住藏过程，确定对工艺及住藏过程，确定1 12 2个进行研究。对毒性较大个进行研究。对毒性较大的杂质如砷、氰化物等应严格控制。的杂质如砷、氰化物等应严格控制。（2 2）合理性合理性 新药质量标准的研究阶段，检查的项目新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能的多做，但在制定该药质量标准的内容时应合应尽可能的多做，但在制定该药质量标准的内容时应合理确定。根据生产工艺水平、参考有关文献及各国药典，理确定。根据生产工艺水平、参考有关文献及各国药典，综合考虑确定一个比较合理的标准。综合考虑确定一个比较合理的标准。21（五）含量测定（五）含量测定1 1选择含量测定法的选择含量测定法的基本原则基本原则（1 1）原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。）原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。（2 2）制剂的含量测定应首选色谱法。）制剂的含量测定应首选色谱法。（3 3）对于酶类药品应首选酶分析法，抗生素药品应首选）对于酶类药品应首选酶分析法，抗生素药品应首选HPLCHPLC法及微生物法。法及微生物法。（4 4）放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药）放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定法。品应首选生物检定法。（5 5）在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度）在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。对于一类新药的研制，其含量测定应选用原理不同的法。对于一类新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。两种方法进行对照性测定。222 2含量测定中分析方法的认证含量测定中分析方法的认证（1 1）对试验室等内容的要求）对试验室等内容的要求（2 2）分析方法的）分析方法的效能指标效能指标 容量分析方法效能指标：容量分析方法效能指标：精密度精密度 不大于不大于0.2%0.2%回收率回收率 99.799.7100.3%100.3%紫外分光光度法效能指标：紫外分光光度法效能指标：精密度精密度 RSDRSD不大于不大于1%1%（n=3n=35 5）回收率回收率 9898102%102%线性线性 A A一般在一般在0.20.20.70.7，浓度点，浓度点n=5n=5，r r大大 于于0.9990.999，方程截距近于零灵敏度，以实际的，方程截距近于零灵敏度，以实际的 最低检测浓度最低检测浓度表示表示23 HPLC HPLC法效能指标：法效能指标：精密度精密度 RSDRSD小于小于2%2%回收率回收率 做高、中、低三个浓度，每一浓度平行做做高、中、低三个浓度，每一浓度平行做3 3份份线性线性 浓度点浓度点n n应为应为5 57 7，r r大于大于0.9990.999，方程截距近于零，方程截距近于零专属性专属性 考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱 峰是否有干扰。峰是否有干扰。灵敏度灵敏度 以以S/N=3S/N=3时的最低检测浓度或最时的最低检测浓度或最3 3 含量限度的确定：依据以下含量限度的确定：依据以下3 3个方面个方面（1 1）根据不同的剂型）根据不同的剂型（2 2）根据生产的实际水平）根据生产的实际水平（3 3）根据主药含量的多少小检出量表示。）根据主药含量的多少小检出量表示。24三、贮藏三、贮藏 通过药品稳定性试验来确定药品的贮藏条通过药品稳定性试验来确定药品的贮藏条件与有效期。件与有效期。药品稳定性试验包括药品稳定性试验包括影响因素试验影响因素试验-药物固有的性质与药物固有的性质与 贮藏条件贮藏条件加速试验加速试验-在临床研究或试生产期间保证药在临床研究或试生产期间保证药 品质量。品质量。长期试验长期试验-药物的使用期限（或有效期）药物的使用期限（或有效期）251.1.影响因素试验：样品应暴露于试验条件下影响因素试验：样品应暴露于试验条件下 1 1）高温试验高温试验：6060，1010天。于第天。于第5 5、1010天取样检测各天取样检测各 考察项目。考察项目。4040下同法试验。下同法试验。2 2）高湿度试验高湿度试验：2525，RH95%RH95%5%5%，1010天。于第天。于第5 5、1010天取样检测天取样检测 各考察项目。各考察项目。RH75%RH75%5%5%下同法试验。下同法试验。3 3）强光照射试验强光照射试验：4500Lx4500Lx500Lx500Lx，1010天。于第天。于第5 5、1010天取样检测各考察项目。天取样检测各考察项目。262.2.加速试验加速试验：样品上市包装，：样品上市包装，404022、RH60%RH60%10%10%，6 6个月，于第个月，于第1 1、2 2、3 3、6 6个月末取样检测各考察项个月末取样检测各考察项目。目。404022、RH60%RH60%10%10%，6 6个月，下同法试验。个月，下同法试验。3.3.长期试验长期试验：样品上市包装，：样品上市包装，252522、RH60%RH60%10%10%，3636个月，于第个月，于第0 0、3 3、6 6、1212、1818、2424、3636个月末取个月末取样检测各考察项目。样检测各考察项目。返 回27练习与思考练习与思考AA型题型题 1 1我国解放后第一版药典于我国解放后第一版药典于 A A19511951年出版年出版 B B19501950年出版年出版 C C19521952年出版年出版 D D19531953年出版年出版 E E19551955年出版年出版2 2至今我国共出版了几版药典至今我国共出版了几版药典 A A3 3版版 B B5 5版版 C C7 7版版 D D8 8版版 E E6 6版版283 3我国出版的最新药典是我国出版的最新药典是 A A20022002年版年版 B B9595年版年版 C C9898年版年版 D D20002000年版年版 E E20012001年版年版4 4我国药典几年修定一次我国药典几年修定一次 A A1 1年年 B B3 3年年 C C5 5年年 D D7 7年年 E E1010年年295 5我国药典名称的正确写法应该是我国药典名称的正确写法应该是A A中中国国药药典典 B B中中国国药药品品标标准准（20002000年年版版）C C中华人民共和国药典中华人民共和国药典D D 中中 华华 人人 民民 共共 和和 国国 药药 典典（20002000年年 版版）E E药典药典6 6药药品品质质量量标标准准中中药药品品的的中中文文名名称称按按以以下下原原则则命名命名A AINN INN B BCADN CADN C C应应暗暗示示出出药药理理学学作作用用 D D应暗示出治疗学作用应暗示出治疗学作用E E应暗示出其生理学与病理学应暗示出其生理学与病理学307 7药药品品红红外外光光谱谱集集是是从从哪哪年年版版中中国国药药典典开开始始不不再再收收载载于于附附录录内内，而而另另行行出出版版的的 A A19851985年版年版 B B19901990年版年版 C C19951995年版年版 D D20002000年版年版 E E19771977年版年版8 8第一部第一部中国药典中国药典英文版是哪年版英文版是哪年版 A A19771977年版年版 B B19851985年版年版 C C20002000年版年版 D D19901990年版年版 E E19631963年版年版319 9中国药典中国药典第二部注释是从哪年开始出版的第二部注释是从哪年开始出版的 A A19771977年版年版 B B19901990年版年版 C C19851985年版年版 D D19951995年版年版 E E20002000年版年版1010中中国国药药典典（20002000年年版版）规规定定盐盐酸酸苯苯海海拉拉明明的的含含量量按按干燥品计算，不得少于干燥品计算，不得少于99.0%99.0%，这一含量应是，这一含量应是 A A盐酸苯海拉明的真实含量盐酸苯海拉明的真实含量 B B盐酸苯海拉明的规定限度盐酸苯海拉明的规定限度 C C盐酸苯海拉明的含量盐酸苯海拉明的含量 D D盐酸苯海拉明干燥品的含量盐酸苯海拉明干燥品的含量 E E按盐酸苯海拉明计算的含量按盐酸苯海拉明计算的含量32BB型题型题 1 14 4A A附附录录 B B正正文文 C C凡凡例例 D D通则通则 E E一般信息一般信息1 1药品的质量标准应处在药典的药品的质量标准应处在药典的2 2对溶解度的解释应处在药典的对溶解度的解释应处在药典的3 3通用检测方法应处在药典的通用检测方法应处在药典的4 4制剂通则制剂通则 B C A A33 5 58 8 A A中国药典（中国药典（19951995年版）二部年版）二部 B B中国药典（中国药典（20002000年版）二部年版）二部 C C中国药典（中国药典（19901990年版）年版）D D中国药典（中国药典（19851985年版）年版）E E中国药典（中国药典（19771977年版）二部年版）二部5 5首次收载了药品的通用名，并取消了拉丁名首次收载了药品的通用名，并取消了拉丁名6 6首次收载了毛细管电泳法、热分析法首次收载了毛细管电泳法、热分析法7 7首次出版了首次出版了临床用药须知临床用药须知8 8首次取消了首次取消了“剂量剂量”和和“注意注意”等项目等项目 A B C B34XX型题型题 1 1、我国法定的药品质量标准有、我国法定的药品质量标准有 A A中国药典中国药典 B B局颁标准局颁标准 C C地方标准地方标准 D D企业标准企业标准 E E临床试验药品标准临床试验药品标准 2 2、中国药典的内容应包括、中国药典的内容应包括 A A正文正文 B B性状性状 C C凡例凡例 D D索引索引 E E附录附录 353 3中中国国药药典典正正文文中中所所收收载载药药品品或或制制剂剂的的质质量标准的内容包括量标准的内容包括 A A类别类别 B B性状性状 C C检查检查 D D鉴别鉴别 E E含量测定含量测定4.4.中中国国药药典典（20002000年年版版）收收载载的的药药品品名名称称包括包括 A A中文名称中文名称 B B拉丁名称拉丁名称 C C化学名称化学名称 D D英文名称英文名称 E E汉语拼音名称汉语拼音名称365 5美国药典第美国药典第2525版的正文包括版的正文包括 A A品名、来源或化学名品名、来源或化学名 B B物理常数物理常数 C C包装和贮藏包装和贮藏 D D参比物质要求参比物质要求 E E化学文摘登录号化学文摘登录号6 6中中国国药药典典（20002000年年版版）在在正正文文部部分分的的检查项下应包括检查项下应包括 A A药物的真伪药物的真伪 B B有效性有效性 C C均一性均一性 D D纯度要求纯度要求 E E安全性安全性返 回37