ASCO会后-肺癌免疫治疗进展.ppt
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1、肺癌免疫治疗浙江大学附属第一医院 肿瘤内科徐 农 多样精确持久最佳武器Active immunotherapyAdoptive cell transferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21Peptide vaccineDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4T cell cloningTCR or CAR genetic engineering肿瘤免疫治疗方式癌症抵御免疫调节抑制检查点CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断Ribas A.N Engl J Med.2012;366:2517-2519.Pri
2、ming phase(lymph node)Effector phase(peripheral tissue)T-cell migrationDendritic cellT cellMHCTCRB7CD28CTLA-4T cellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cellT cellB7SLIDE 3Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting肿瘤药物的发展策略新单药二线治疗一线治疗辅助/新辅助新联合化疗后线治疗多西他赛 疗效恒定BSC厄罗替尼多西他赛多西
3、他赛+雷莫芦单抗培美曲赛多西他赛+nintedanibShepherd20004.6 月7.5月1年生存率 37%Hanna 20048.3 月1年生存率 29.7%7.9 月Shepherd20034.7 月6.7 月Garon 20149.1 月9.7 月(非鳞癌)10.5 月Reck 20147.9 月(9月PD)10.3 月(腺癌)10.9 月12.6月肺癌的免疫治疗肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS,et al.Nature:2013
4、;499(7457)214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012Alexander,et al.ASCO 2015Abstract 8010不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22 2052 134 262381 227 9157 121 1363 214 11394 219 2049231181768835 335 179 121横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率(/Mb)AML成神经管细胞瘤 类癌 神经胶质瘤 前列腺癌 CLL低分级胶质瘤乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾乳头状癌卵巢癌多形性多形性成成胶胶质
5、细胞瘤胞瘤宫颈癌癌DLBCL头颈部部肿瘤瘤结直直肠癌癌食管腺癌食管腺癌胃癌胃癌膀胱癌膀胱癌肺腺癌肺腺癌肺肺鳞癌癌黑色素瘤黑色素瘤CTCACGTCTATG抗PD-1 检查点抑制剂临床研发(实体瘤)Antibody Molecule Development StageNivolumabFully human IgG4 Approved(US):advanced melanoma after previous therapy,advanced squamous NSCLC after CTPhase III multiple tumors(NSCLC,melanoma,RCC,HNSCC,GBM,g
6、astric)PembrolizumabHumanized IgG4Approved(US):advanced melanoma after previous therapyPhase III multiple tumors(HNSCC,NSCLC,melanoma,bladder,gastric/GE)PidilizumabHumanized IgG1 Phase II multiple tumors(pancreatic,CRC,RCC,prostate,CNS)AMP-224Fc-PD-L2 fusion protein Phase I抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发(实体瘤)Anti
7、body Molecule Development StageMEDI4736(durvalumab)Engineered human IgG1Phase III multiple tumors(NSCLC,HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)Engineered human IgG1 Phase III multiple tumors(NSCLC,bladder,RCC,TNBC)MSB0010718C(avelumab)Fully human IgG1Phase III(NSCLC)二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌#LBA 109CHECKMATE 057(NCT01673
8、867)试验设计主要研究终点:OS次要研究终点:-ORRb-PFSb-安全性-根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估-生活质量(LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOG PS 0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者 既往接受TKI治疗N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他赛75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应l分层因素:-既往是否接受维持治疗-接受全身治疗的次数(二线 vs 三线)l通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1
9、表达量检测-经过充分验证其分析性能(敏感性、特异性、精密度、和稳健性)完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估Luis Paz-Ares,et al.ASCO 2015 LBA109随机1:1主要终点=2.8 月结论Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂 -死亡风险下降27%(HR=0.73,P=0.0015)Nivolumab显著提高ORR(P=0.0246)PD-L1表达预测Nivolumab疗效,至少1%表达。-表达阳性患者生存期延长1倍 -无表达患者生存期无差异 -表达阳性患者有效率提高
10、3倍安全性比多西他赛好CHECKMATE 017研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌#8009IIIB/期鳞癌NSCLC一线含铂双药化疗进展ECOG PS 01可获得治疗前肿瘤样本分析PD-L1表达N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至进展或不可耐受毒性反应N=135多西他赛75mg/m2 IV Q3W直至进展或不可耐受毒性反应N=137主要终点:OS次要终点:ORR(研究者评估)PFS(研究者评估)PD-L1表达与疗效 的相关性安全性生活质量(LCSS*)按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日),199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件)根据预设
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