HPV感染与临床防治ppt课件.ppt
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1、 HPV感染与临床防治HPVHPV感染特点HPV致癌机制HPV检测HPV感染预防HPV感染治疗2 讨论要点小环状双链DNA 病毒在自然界中稳定性好,呈裸核休眠状态存在(即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月)45nm-55nm,表面密布壳微粒,无包膜的核衣壳结构,88%是病毒蛋白(包括L1主要衣壳蛋白),内为DNA3 HPV 特性嗜上皮性嗜上皮性在细胞内存在方式:在细胞内存在方式:游离状态,融合状态游离状态,融合状态依靠宿主细胞进行复制、依靠宿主细胞进行复制、转转录和翻译录和翻译不存在于血液、唾液不存在于血液、唾液4 HPV 特性 HPV 类型已知的HPV型别有150多种,分为高危型(
2、HR)和低危型(LR)HR HPVs16 18 16 18 2626 31 33 35 39 45 51 52 31 33 35 39 45 51 52 5353 56 58 59 56 58 59 66 66 68 68 73 8273 82低度子宫颈病变、高度子宫颈病变、子宫颈癌LR HPVs6 11 6 11 4040 42 43 44 42 43 44 54 61 70 72 81 CP610854 61 70 72 81 CP6108良性的低度子宫颈改变、尖锐湿疣(生殖器疣)低危型低危型HPV感染平均持续时间是感染平均持续时间是 4.8个月个月高危型高危型HPV感染平均持续时间是感染
3、平均持续时间是 8个月个月 5 HPV基因结构HPV16XE1L1L2L1:主要衣壳蛋白,是疫苗的主要成分 L2:次要衣壳蛋白,是市售抗体的主要识别位点E4:结合并破坏细胞角蛋白网,形成挖空细胞的外观E2:负 性 调 节E6和E7,维持凋亡和细胞周期的调控。通常在病毒发生整合(病毒整合时会破坏E2基因的结构)时失活HPV 的主要致癌基因n E6 通过抑制 p53而阻断凋亡n E7 通过抑制pRB使细胞周期失控6攻击和感染的靶细胞主要是具有高度增殖能力的攻击和感染的靶细胞主要是具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞黏膜上皮细胞,即,即基底层基底层基底层基底层细胞细胞细胞细胞,具有高度组织特异性(如:,具
4、有高度组织特异性(如:生殖道黏膜生殖道黏膜生殖道黏膜生殖道黏膜)。)。基底层细胞常覆有多层细胞的保护屏障。基底层细胞常覆有多层细胞的保护屏障。机械性机械性机械性机械性或或炎性炎性炎性炎性造成该造成该屏障受损屏障受损屏障受损屏障受损时,时,HPVHPVHPVHPV才有机会进入基底层才有机会进入基底层才有机会进入基底层才有机会进入基底层,感染感染感染感染基底层细胞。基底层细胞。宫颈鳞、柱上皮连接处宫颈鳞、柱上皮连接处极易损伤,故容易感染极易损伤,故容易感染HPVHPV;同时此处(转化区);同时此处(转化区)是储备细胞集中的区域,细胞的修复、增生及转化等也更为活跃。是储备细胞集中的区域,细胞的修复、
5、增生及转化等也更为活跃。近来的一些研究显示,在近来的一些研究显示,在直肠肛门、咽喉,食管直肠肛门、咽喉,食管直肠肛门、咽喉,食管直肠肛门、咽喉,食管等黏膜肿瘤中也发现了等黏膜肿瘤中也发现了HPVHPV的踪迹(约的踪迹(约3030%)。)。HPVHPVHPVHPV很可能还是其他粘膜肿瘤的诱因之一。很可能还是其他粘膜肿瘤的诱因之一。很可能还是其他粘膜肿瘤的诱因之一。很可能还是其他粘膜肿瘤的诱因之一。7 HPV感染特点8 HPV 进入体内的方式 基底层粘膜表层分化层表皮微损表皮微损 伤裂隙伤裂隙HPV病毒的复制周期可以分为连续的5个阶段:吸附,整合,增殖,装配,释放HPV病毒的复制周期为56天 完整
6、病毒 颗粒释放无蛋白外壳(低表达)部分蛋白外 壳表达 角质层角质层(2828天天)透明层透明层 颗粒层颗粒层(1414天)天)棘细胞层棘细胞层(14-4214-42天天)基底层基底层(13-1913-19天)天)真真 皮皮当被感染细胞进入分化末期,当被感染细胞进入分化末期,L1/L2L1/L2外壳蛋外壳蛋白表达,新病毒随着死亡细胞脱落释放。白表达,新病毒随着死亡细胞脱落释放。E6/E7E6/E7表达,增进细胞分裂。表达,增进细胞分裂。HPVHPV病毒病毒DNADNA随随着细胞的分裂和分化逐步上移。着细胞的分裂和分化逐步上移。随着细胞分化,随着细胞分化,E1/E2/E4/E5E1/E2/E4/E
7、5蛋白表达,蛋白表达,E1/E2/E4E1/E2/E4涉及病毒基因组复制,涉及病毒基因组复制,E5E5编码转编码转化蛋白。化蛋白。-9 基因转录基因转录 HPV在宿主细胞内的生命周期(约84天)A.病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体B.暴露L2易感位点,被前体蛋白转化酶(弗林蛋白酶或PC5/6)消化C.之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合10 HPV病毒感染宿主细胞的过程(一)病毒通过胞吞作用进入基底细胞,24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制,然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动。细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒,修饰后可释放到上皮表面
8、,继续传播。11 HPV病毒感染宿主细胞的过程(二)12染色体外的HPV DNAHPV DNAHPV DNA与宿主与宿主染色体结合染色体结合宿主染色体整合的HPV基因HPVHPV E6/E7E6/E7的的过度表达过度表达恶性肿瘤良性疣干扰细胞干扰细胞正常功能正常功能 HPV 与宿主DNA的关系13整合状态:没有完整的病毒DNA 存在,于E1/E2区病毒DNA断裂或丢失,形成线状双链DNA,与宿主细胞基因组发生整合,也就是潜伏性感染。混合态:游离和整合的病毒同时存在,即:游离和整合的病毒同时存在,即活动性感染和潜伏性感染同时发生。活动性感染和潜伏性感染同时发生。游离态:细胞中可出现多拷贝数完整的
9、封闭环状病毒DNA,与宿主基因组各自独立存在,呈游离状态。HPV感染后基因组存在方式持续的高危型HPV感染被认为是导致宫颈癌的最重要因素。如果如果HPVHPV感染持续存在感染持续存在2 2年或以上,称为年或以上,称为HPVHPV持续感染。持续感染。近年近年国内外临床研究中,一般将连续国内外临床研究中,一般将连续2 2次检测(间隔次检测(间隔6 6个月个月HPVHPV阳阳性视为持续性感染性视为持续性感染 。宫颈癌发病率高的国家宫颈癌发病率高的国家HPVHPV持续感染的发生率约为持续感染的发生率约为10-20%10-20%。在宫颈癌发病率低的国家在宫颈癌发病率低的国家HPVHPV持续感染的发生率仅
10、为持续感染的发生率仅为5-10%5-10%如果能早发现、早治疗HPV持续感染及癌前病变,可以预防和根治宫颈癌。14 HR-HPV持续感染 分型:不同的HPV亚型致癌率和致癌性不同HPV16:宫颈鳞状上皮细胞癌中占51%HPV18:宫颈腺癌中占56%,宫颈腺鳞癌中占39%分型:同一高危亚型的持续感染危险系数更高 HPV感染与宫颈癌发生关键因素一过性感染一过性感染持续性感染持续性感染低度病变低度病变CIN1CIN1高度病变高度病变CIN2/3CIN2/3浸润癌浸润癌1 1年年2 2年以上年以上2-5 2-5 年年4-54-5年年9-109-10年年世界范围内,每年有6.3亿的HPV个体感染者,平均
11、感染期限为8个月,80%的感染在一年之内被清除,而呈持续感染达两年以上的病例仅有9%.16 HPV感染的临床结局抑制p53和Rb(抑癌基因)的表达E2 基因的断裂缺失使E6和E7基因大量表达持续感染高危型HPV细胞周期调控紊乱,宫颈癌变发生HR-HPV易感染宫颈管移行带上皮 HPV DNA基因整合到宿主细胞 HPV致病机制18 HPV致癌的机理模式HPVHPV为种子,为种子,免疫因素及辅助致癌剂为营养,子宫颈移行带为土壤1.1.肉眼观察:肉眼观察:单纯肉眼观察,醋酸试验/碘试验肉眼观察 (VIA/VILI),阴道镜检查 2.2.细胞学检查细胞学检查 :液基细胞学,传统细胞学(巴氏涂片)3.3.
12、组织学检查:组织学检查:显微镜下病理检查 4.4.聚合酶链反应(聚合酶链反应(PCRPCR)技术:)技术:通用引物PCR(GP PCR)反转录PCR(RT PCR);实时荧光定量PCR(FQ PCR)5.5.核酸杂交检测技术核酸杂交检测技术:斑点印迹,原位杂交,核酸印迹原位杂交,杂交捕获法6.6.基因芯片技术:基因芯片技术:7.7.免疫组织化学法:免疫组织化学法:HPV抗原的检测 8.8.血清学检测:血清学检测:HPV抗体的检测 9.9.分子生物学标记检测分子生物学标记检测:p16等等19 HPV检测 FDA FDA 批准的批准的批准的批准的HPV-DNAHPV-DNA方法方法方法方法:1 1
13、 1 1、HC2HC2HC2HC2 HPV DNAHPV DNAHPV DNAHPV DNA检测(检测(检测(检测(1313种亚型)种亚型)种亚型)种亚型)19991999年年年年2 2 2 2、Cervista HPV DNA Cervista HPV DNA Cervista HPV DNA Cervista HPV DNA 检测(检测(检测(检测(1414种亚型、种亚型、种亚型、种亚型、3 3 3 3个组型)个组型)个组型)个组型)20092009年年年年3 3 3 3、Cobas HPV DNACobas HPV DNACobas HPV DNACobas HPV DNA检测(检测(检
14、测(检测(HPVHPVHPVHPV1616,HPV,HPV,HPV,HPV1818,及及及及1212种其他高危亚型)种其他高危亚型)种其他高危亚型)种其他高危亚型)20112011年年年年 FDA FDA 批准的批准的批准的批准的HPV-RNAHPV-RNA方法:方法:方法:方法:E6/E7 mRNAE6/E7 mRNA检测检测 20112011年年年年20 HPV检测方法CFDACFDA批准的批准的HPV-DNAHPV-DNA方法:方法:凯普凯普 达安达安 港龙港龙 上海透景上海透景 CFDA CFDA 批准的批准的HPV-RNAHPV-RNA方法:方法:科迪亚科迪亚21 HPV检测方法宫颈
15、癌筛查宫颈癌筛查宫颈癌筛查宫颈癌筛查阴道镜检查适应证的选择阴道镜检查适应证的选择阴道镜检查适应证的选择阴道镜检查适应证的选择细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理依据细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理依据细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理依据细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理依据宫颈疾病治疗后的追踪手段宫颈疾病治疗后的追踪手段宫颈疾病治疗后的追踪手段宫颈疾病治疗后的追踪手段指导疫苗的使用指导疫苗的使用指导疫苗的使用指导疫苗的使用22 HPV检测的临床应用 性行为途径性行为途径非性行为途径非性行为途径生殖器接触生殖器接触 性交性交 生殖器生殖器-生殖器生殖器 手手生殖器生殖器 口口生
16、殖器生殖器生殖器之外生殖器之外 污污染物染物 (?)(?)内衣内衣 外科手套外科手套 组织切片组织切片垂直感染垂直感染母亲母亲新生儿新生儿呼吸道呼吸道乳突瘤乳突瘤23 HPV可能的传播途径1.1.1.1.宣讲相关知识,调动患者免疫功能宣讲相关知识,调动患者免疫功能宣讲相关知识,调动患者免疫功能宣讲相关知识,调动患者免疫功能2.2.2.2.用避孕套控制用避孕套控制用避孕套控制用避孕套控制HPVHPVHPVHPV在性伴间传播是有效和必要的在性伴间传播是有效和必要的在性伴间传播是有效和必要的在性伴间传播是有效和必要的3.3.3.3.增强生殖道局部免疫力,可加速对增强生殖道局部免疫力,可加速对增强生殖
17、道局部免疫力,可加速对增强生殖道局部免疫力,可加速对HPVHPVHPVHPV的清除的清除的清除的清除24 HPV感染的预防适度劳逸:适度劳逸是健康之母,人体生物钟正常运转是健康保证,而生物钟“错点”便是亚健康的开始。心理健康:向患者宣讲HPV知识,将“HPVHPV是性病,也就是癌症是性病,也就是癌症”的思想转变为“是宫颈免疫低下的一种提示”,保持好的身体状态,及早将HPV病毒消除。25 HPV感染的预防调动全身免疫功能病毒可通过摩擦与接触传播女性第一次性交后的第一年,感染率约30%;四十岁的妇女,累积感染率约为70%-80%。积极建议患者采取避孕套同房,减少宫颈HPV的再感染以及其它有害物质对
18、宫颈E6、E7的激活。26 HPV感染的预防阻断传播途径u机理:主要诱导机体体液免疫反应,产生的中和性 抗体在HPV进入机体前即能与病毒的抗原结 合,从而防止HPV的感染。u默沙东的Gardasil对接种前未曾感染过HPV的16-26岁女性 预防效率:CIN1 96%,CIN2/3 98%,VIN1或VaIN1 100%,VIN2/3及VaIN2/3 100,湿疣 100%27 预防性HPV疫苗(例)HPV(-)HPV(-)HPV(-)HPV(-)HPV(+)HPV(+)持续性感染持续性感染CIN1CIN1浸润性癌变浸润性癌变CIN2/3CIN2/3随访观察?随访观察?物理方法?物理方法?药物
19、治疗?药物治疗?HPVHPV感染感染80%80%(1year1year)91%91%(2years2years)Over 2 yearOver 2 year2-5 2-5 yearsyears4-5 years4-5 years9-10 9-10 yearsyearsHPVHPV疫苗疫苗物理治疗(冷冻、物理治疗(冷冻、激光、电凝、激光、电凝、LEEPLEEP、冷刀锥切、冷刀锥切或全子宫切除等)或全子宫切除等)28 HPV感染的干预存在争议!发现发现HPVHPV感染只观察?感染只观察?多数宫颈癌一般遵循:多数宫颈癌一般遵循:多数宫颈癌一般遵循:多数宫颈癌一般遵循:HPVHPV感染感染感染感染-C
20、IN I-CIN-CIN I-CIN-CIN-CIN-浸润性宫颈癌浸润性宫颈癌浸润性宫颈癌浸润性宫颈癌的渐进模式。的渐进模式。的渐进模式。的渐进模式。CINCIN和和和和CINCIN才是真正意义上的宫颈癌的癌前病变。才是真正意义上的宫颈癌的癌前病变。才是真正意义上的宫颈癌的癌前病变。才是真正意义上的宫颈癌的癌前病变。从从从从HPVHPV感染到癌前病变,一般需要感染到癌前病变,一般需要感染到癌前病变,一般需要感染到癌前病变,一般需要2-52-5年;从癌前病变到最终形成浸润年;从癌前病变到最终形成浸润年;从癌前病变到最终形成浸润年;从癌前病变到最终形成浸润性癌一般需要性癌一般需要性癌一般需要性癌一
21、般需要10-1510-15年。年。年。年。但并非所有持续性感染都会发展为但并非所有持续性感染都会发展为但并非所有持续性感染都会发展为但并非所有持续性感染都会发展为CIN 2CIN 2和和和和CIN 3CIN 3,而且只有少数癌前,而且只有少数癌前,而且只有少数癌前,而且只有少数癌前病变最终发展为癌。病变最终发展为癌。病变最终发展为癌。病变最终发展为癌。29 HPV感染干预时机争议!首次检出首次检出HPV+HPV+者,是一过性的?是持续性的?者,是一过性的?是持续性的?病毒感染初期病毒感染初期(一过性感染)是带有外壳的完整病毒,病毒(一过性感染)是带有外壳的完整病毒,病毒(一过性感染)是带有外壳
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