第三十九章抗恶性肿瘤药ppt课件.ppt
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1、第三十九章 抗恶性肿瘤药 安徽中医药高等专科学校安徽中医药高等专科学校机能学教研室机能学教研室恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病防治:早期发现、早期诊断、早期治疗。采用手术治疗、放防治:早期发现、早期诊断、早期治疗。采用手术治疗、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等综合措施。射治疗、化学治疗和免疫治疗等综合措施。化学治疗在综合治疗中占有重要地位,正由姑息治疗向根治化学治疗在综合治疗中占有重要地位,正由姑息治疗向根治性治疗过度。过去一些不可救治的恶性肿瘤已可治愈,如绒性治疗过度。过去一些不可救治的恶性肿瘤已可治愈,如绒毛膜上皮癌、睾丸癌、淋巴肉瘤和乳腺
2、癌等。毛膜上皮癌、睾丸癌、淋巴肉瘤和乳腺癌等。第一节 细胞增殖周期和 抗肿瘤药物的基本作用细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成,这段过程称为细胞细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成,这段过程称为细胞增殖周期。增殖周期。肿瘤组织细胞按其繁殖特点,可分为肿瘤组织细胞按其繁殖特点,可分为 增殖细胞群增殖细胞群 非增殖细胞群(图)非增殖细胞群(图)一、细胞增殖周期一、细胞增殖周期细胞增殖周期及药物作用示意图细胞增殖周期及药物作用示意图1 1增殖细胞增殖细胞 是指正处于不断按指数分裂增殖的细胞,是指正处于不断按指数分裂增殖的细胞,对肿瘤的生长和复发起决定性作用。对肿瘤的生长和复发起决定性作用。生长比率(生长
3、比率(growth fractiongrowth fraction,GFGF):即增殖细胞群在肿):即增殖细胞群在肿瘤全部细胞群的比例瘤全部细胞群的比例GFGF值大,肿瘤生长快,对药物较敏感。值大,肿瘤生长快,对药物较敏感。分期:分期:G1G1期(期(DNADNA合成前期)合成前期)S S期(期(DNADNA合成期)合成期)G2G2期(期(DNADNA合成后期)合成后期)M M期(有丝分裂期)期(有丝分裂期)2 2非增殖期细胞非增殖期细胞 包括包括 静止期细胞(静止期细胞(G G0 0期)期)无增殖力细胞无增殖力细胞G G0 0期细胞:是指有增殖能力但暂不增殖的后备细胞,对药物期细胞:是指有增
4、殖能力但暂不增殖的后备细胞,对药物不敏感。当增殖周期中细胞被杀灭时,不敏感。当增殖周期中细胞被杀灭时,G G0 0期细胞可进入细胞期细胞可进入细胞周期增殖,是肿瘤复发的根源。周期增殖,是肿瘤复发的根源。无增殖力细胞:无增殖能力或已进入老化即将死亡,与药物无增殖力细胞:无增殖能力或已进入老化即将死亡,与药物治疗关系不大。治疗关系不大。二、抗恶性肿瘤药的分类1 1周期非特异性药物(周期非特异性药物(cell cycle non-specific agentscell cycle non-specific agents,CCNSACCNSA)能够杀灭增殖各期细胞,如烷化剂、抗肿瘤抗能够杀灭增殖各期细
5、胞,如烷化剂、抗肿瘤抗生素等。生素等。2 2周期特异性药物(周期特异性药物(cell cycle specific agentscell cycle specific agents,CCSACCSA)仅对增殖周期的某一期有较强的作用。如抗代谢药仅对增殖周期的某一期有较强的作用。如抗代谢药(甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)主要作用于(甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)主要作用于S S期,长春碱、长春新期,长春碱、长春新碱作用于碱作用于M M期。期。(一)根据药物作用于肿瘤细胞周期分类(一)根据药物作用于肿瘤细胞周期分类(二)根据药物作用机制分类(图)1 1影响核酸合成影响核酸合成 甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧甲氨蝶呤、巯嘌呤
6、、氟尿嘧 啶、阿糖啶、阿糖胞苷、羟基脲等。胞苷、羟基脲等。2 2破坏破坏DNADNA结构与功能结构与功能 烷化剂、丝裂霉素、博来霉素等。烷化剂、丝裂霉素、博来霉素等。3 3嵌入嵌入DNADNA干扰转录干扰转录RNA RNA 放线菌素放线菌素D D、柔丝霉素、多柔比、柔丝霉素、多柔比星等。星等。4 4影响蛋白质合成影响蛋白质合成 长春碱类、紫杉醇等。长春碱类、紫杉醇等。5 5影响体内激素平衡影响体内激素平衡 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等等 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图抗恶性肿瘤药的作用部位示意图(三)根据药物的来源和化学结构分类1.1.烷化剂烷化剂 环磷酰胺、白
7、消安、塞替派等环磷酰胺、白消安、塞替派等2 2抗代谢药抗代谢药 甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等阿糖胞苷等3 3抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 长春碱、长春新碱、紫杉醇等长春碱、长春新碱、紫杉醇等 4 4抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 放线菌素放线菌素D D、平阳霉素、丝裂、平阳霉素、丝裂 霉素等霉素等5 5抗肿瘤激素类抗肿瘤激素类 肾上腺皮质激素、雌激素、雄肾上腺皮质激素、雌激素、雄 激素等激素等6 6其他抗肿瘤药物其他抗肿瘤药物 顺铂等顺铂等 三、抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药选择性低,在杀伤肿瘤细胞的同时,对增抗恶性肿瘤药选择性低,在杀伤肿瘤细胞的同时,对增殖旺
8、盛的正常组织(如骨髓、淋巴组织、胃肠道粘膜等)殖旺盛的正常组织(如骨髓、淋巴组织、胃肠道粘膜等)也产生不同程度的损害。也产生不同程度的损害。毒性反应毒性反应 近期毒性近期毒性 共有毒性共有毒性 特殊毒性特殊毒性 远期毒性远期毒性(一)近期毒性反应1 1共有毒性反应共有毒性反应(1 1)消消 化化 道道 反反 应应:常常 见见 恶恶 心心、呕呕 吐吐、腹腹 泻泻 等等,严重者引起溃疡、胃肠出血等。严重者引起溃疡、胃肠出血等。(2 2)骨骨 髓髓 抑抑 制制:可可 出出 现现 白白 细细 胞胞、血血 小小 板板、红红 细细 胞胞 减减 少少,甚甚 至至 发发 生生 再再 生生 障障 碍碍 性性 贫
9、贫 血血。因因 此此,应应、定期检查血象,同时注意观察出血及继发性定期检查血象,同时注意观察出血及继发性 感染情况。感染情况。(3 3)脱脱 发发:因因 正正 常常 头头 皮皮8 85 5%9 90 0%生生 发发 细细 胞胞 处处 于于 活活 跃跃 的的 生生 长长 期期,大大 多多 数数 抗抗 恶恶 性性 肿肿 瘤瘤 药药 都都 会会 引引 起起 不不 同同 程程 度度 的的 脱脱 发发,常常 于于 给给 药药 后后1 1 2 2周周 出出 现现,1 1 2 2个个 月月 最最 明明 显显,停停 药药 后后 毛毛 发发 可可 再再 生生。2 特殊毒性反应(1 1)心、肺、肝、泌尿、神经系统
10、毒性:)心、肺、肝、泌尿、神经系统毒性:多柔比星可致心脏毒性;多柔比星可致心脏毒性;博来霉素、甲氨蝶呤可致肺纤维化;博来霉素、甲氨蝶呤可致肺纤维化;L-L-门冬酰胺酶、放线菌素门冬酰胺酶、放线菌素D D、环磷酰胺可致肝脏损害;、环磷酰胺可致肝脏损害;L-L-门冬酰胺酶、顺铂可致肾小管坏死;门冬酰胺酶、顺铂可致肾小管坏死;环磷酰胺可致出血性膀胱炎;环磷酰胺可致出血性膀胱炎;顺铂可致神经毒性、耳毒性。顺铂可致神经毒性、耳毒性。(2 2)过敏反应:)过敏反应:L-L-门冬酰胺酶可致过敏门冬酰胺酶可致过敏 (二)远期毒性反应1 1免疫抑制免疫抑制 参与免疫功能的细胞增殖、分化较快,易受参与免疫功能的细
11、胞增殖、分化较快,易受抗肿瘤药物的攻击,因此,抗肿瘤药对机体免疫功能都有不抗肿瘤药物的攻击,因此,抗肿瘤药对机体免疫功能都有不同程度的抑制,使接受化疗的患者易受感染。同程度的抑制,使接受化疗的患者易受感染。2 2致突变、致癌及致畸致突变、致癌及致畸 多数抗肿瘤药可损伤多数抗肿瘤药可损伤DNADNA,干扰,干扰DNADNA复制,导致基因突变;发生于一般组织细胞可致癌,以复制,导致基因突变;发生于一般组织细胞可致癌,以烷化剂最显著;发生于胚胎生长细胞可致畸,以抗代谢药最烷化剂最显著;发生于胚胎生长细胞可致畸,以抗代谢药最强。强。3 3不育症不育症 烷化剂可影响生殖内分泌系统功能,干扰生殖烷化剂可影
12、响生殖内分泌系统功能,干扰生殖细胞的产生而致不育。细胞的产生而致不育。第二节 常用抗肿瘤药一、烷化剂一、烷化剂是一类具有活泼烷化基团的化合物。能与细胞中的是一类具有活泼烷化基团的化合物。能与细胞中的DNADNA或或蛋白质分子中的羧基、巯基、氨基及磷酸基等基团发生蛋白质分子中的羧基、巯基、氨基及磷酸基等基团发生烷化作用,造成烷化作用,造成DNADNA结构和功能损害,甚至细胞死亡。结构和功能损害,甚至细胞死亡。属周期非特异性药物。属周期非特异性药物。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)又名安道生。又名安道生。是目前常用的氮芥类烷化剂。是目前常用的氮芥类烷化剂。体外无活性,进入体内经
13、肝代谢生成醛磷酰胺,进一步在肿体外无活性,进入体内经肝代谢生成醛磷酰胺,进一步在肿瘤中分解为强效的磷酰胺氮芥,破坏瘤中分解为强效的磷酰胺氮芥,破坏DNADNA结构与功能,抑制结构与功能,抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。肿瘤细胞的生长与繁殖。有免疫抑制作用。有免疫抑制作用。抗瘤谱广,主要用于恶性淋巴瘤,疗效显著;对多发性抗瘤谱广,主要用于恶性淋巴瘤,疗效显著;对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌、肺癌骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌、肺癌及鼻咽癌等也有一定疗效。及鼻咽癌等也有一定疗效。不良反应不良反应 骨髓抑制,白细胞减少、血小板减少;骨髓抑制,白细胞减少、血小板减少;也可引起
14、脱发、胃肠道反应、出血性膀胱炎,严重者也可引起脱发、胃肠道反应、出血性膀胱炎,严重者有血尿;有血尿;久用可抑制性腺,引起闭经、精子减少。久用可抑制性腺,引起闭经、精子减少。塞替派(thiotepa,TSPA)对各种肿瘤细胞均有杀灭作用,属于周期非特异性药物。对各种肿瘤细胞均有杀灭作用,属于周期非特异性药物。对肿瘤选择性高,抗瘤谱广。对肿瘤选择性高,抗瘤谱广。对乳腺癌、卵巢癌疗效较好,对膀胱癌、肝癌、宫颈癌、肺对乳腺癌、卵巢癌疗效较好,对膀胱癌、肝癌、宫颈癌、肺癌有一定疗效。癌有一定疗效。不良反应主要是骨髓抑制,胃肠道反应较轻不良反应主要是骨髓抑制,胃肠道反应较轻 白消安(busulfan)又名
15、马利兰(又名马利兰(myleranmyleran)。)。对粒细胞的生成有明显的抑制作用,是治疗慢性粒细胞性白对粒细胞的生成有明显的抑制作用,是治疗慢性粒细胞性白血病的首选药物。血病的首选药物。对慢性粒细胞性白血病急性变及急性白血病无效。对慢性粒细胞性白血病急性变及急性白血病无效。主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应,久用可致肺纤维化、主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应,久用可致肺纤维化、闭经、睾丸萎缩等。闭经、睾丸萎缩等。二、抗代谢药本类药物的化学结构与机体正常代谢物质(如叶酸、嘌呤、本类药物的化学结构与机体正常代谢物质(如叶酸、嘌呤、嘧啶等)相似,可与其发生竞争性拮抗作用,干扰核酸的生嘧啶等)
16、相似,可与其发生竞争性拮抗作用,干扰核酸的生物合成,从而阻止肿瘤细胞的分裂增殖。物合成,从而阻止肿瘤细胞的分裂增殖。主要作用于主要作用于S S期细胞。期细胞。巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP)又名又名6-6-巯嘌呤。为抗嘌呤药。巯嘌呤。为抗嘌呤药。在体内先经酶催化转变为硫代肌苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍在体内先经酶催化转变为硫代肌苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍核酸合成。对核酸合成。对S S期细胞最有效,对其他各期也有效。期细胞最有效,对其他各期也有效。有免疫抑制作用。有免疫抑制作用。主要用于儿童急性淋巴细胞白血病,因起效慢,常作为维持主要用于儿童急性淋巴细胞白血病,因起效慢,常作为维持治疗
17、;大剂量对绒毛膜上皮癌也有效。治疗;大剂量对绒毛膜上皮癌也有效。常见胃肠道反应和骨髓抑制,少数人可见黄疸和肝损害。常见胃肠道反应和骨髓抑制,少数人可见黄疸和肝损害。氟尿嘧啶fluorouracil,5-FU又名又名5-5-氟尿嘧啶,为抗嘧啶代谢药。氟尿嘧啶,为抗嘧啶代谢药。在体内转变为在体内转变为5-5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸变为脱氧胸苷酸,干扰酶,阻止脱氧尿苷酸变为脱氧胸苷酸,干扰DNADNA合成;也可合成;也可嵌入嵌入RNARNA中,干扰蛋白质合成。中,干扰蛋白质合成。对消化道癌(胃癌、结肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌等)
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