临床试验的方案设计.doc

临床实验方案设计
一、 定义：
实验方案（Protocol）：叙述实验的背景、理论基础和目的，以及实验设计、方法和组织，涉及记录学考虑、实验执行和完毕的条件。方案必须由参与实验的重要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。
二、GCP第四章有关实验方案的叙述
第十六条　临床实验开始前应制定实验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实行。
第十七条　临床实验方案应涉及以下内容：
　　（一）实验题目；
　　（二）实验目的，实验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该实验有关的临床实验结果、已知对人体的也许危险与受益，及实验药物存在人种差异的也许；
　　（三）申办者的名称和地址，进行实验的场合，研究者的姓名、资格和地址；
　　（四）实验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；
　　（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的环节，受试者分派的方法；
　　（六）根据记录学原理计算要达成实验预期目的所需的病例数；
　　（七）实验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
　　（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；
　　（九）实验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；
　　（十）临床观测、随访和保证受试者依从性的措施；
　　（十一）中止临床实验的标准，结束临床实验的规定；
　　（十二）疗效评估标准，涉及评估参数的方法、观测时间、记录与分析；
　　（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；
　　（十四）不良事件的记录规定和严重不良事件的报告方法、解决措施、随访的方式、时间和转归；
　　（十五）实验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；
　　（十六）记录分析计划，记录分析数据集的定义和选择；
　　（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；
　　（十八）临床实验的质量控制与质量保证；
　　（十九）实验相关的伦理学；
　　（二十）临床实验预期的进度和完毕日期；
　　（二十一）实验结束后的随访和医疗措施；
　　（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；
　　（二十三）参考文献。
第十八条　临床实验中，若确有需要，可以按规定程序对实验方案作修正。
三、临床实验方案设计的重要性
（1）是临床实验的重要文献
（2）是实行GCP的重要环节
（3）是伦理审核的重点内容
（4）是进行研究、监查、稽查的重要依据
（5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证
四、临床实验方案设计的原则
（一）临床实验方案设计中必须设立对照组
1. 目的和意义：
目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无记录学意义
意义：判断受试者治疗前后的变化是实验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。
2. 对照实验的类型：平行对照实验和交叉对照实验
（1） 平行对照实验
优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分派而平衡；
结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。
　　缺陷：需消耗较大的人力、物力和时间

合格的受试对象
分层随机分组
对照组
阳性结果
阴性结果
实验组
阴性结果
阳性结果

（2） 交叉对照实验

组1
阳性
阴性
A药
清除期
阳性
阴性
B药
组2
阳性
阴性
B药
清除期
阳性
阴性
A药
合格的
受试对象
随机分派

优点：①　随机分派，设立对照，论证强度好；
②　自身对照，可减少个体差异的影响；
③　所需样本量少。
缺陷：①　观测期长，为清除治疗残余效应影响；
②　残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；
③　难以保证每一观测病例都能完毕两个阶段的治疗，且批准病例不也许在两个阶段保持完毕相同的病情；
④ 使用受限，常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜，对急性、重症病例不宜采用。
3. 对照药的选择：阳性对照和安慰剂对照
阳性对照：原则上应选择同一家族药物中公认较好的品种
安慰剂对照：常用于轻症或功能性疾病患者，不用于急、重或较重器质性病变的病人
（二）随机化概念与盲法实验
1.随机化概念：临床对照实验中各组病例的分派必须实行随机化。随机化是指将病例分派进入实验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。
目的：随机纳入，减少偏因干扰，排除分派误差，保证可比性。
方法：根据不同实验的规定，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机。
2.盲法实验
① 单盲法：医护人员不设盲、病人设盲，实验药和对照药外观有区别。
② 双盲法：医护人员和病人均设盲，实验药和对照药外观和气味均无区别。
③ 双盲、双模拟法：实验药A和对照药B的外观或气味不相同又无法改变时，可制备二种安慰剂外观或气味分别与A和B相同，分组服药时，服A药组加服B安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一真一假两种药。
（三）病人的依从性
实验方案中应设计门诊病例最佳不超过1/3。
病人能否准时按规定规定服药将直接影响临床实验结果。门诊病人的依从性明显不如住院病人。对如何提高门诊病人的依从性应在方案设计中考虑到，提出具体措施。
（四）有效性评价
我国新药有效性评价采用4级评估标准，以痊愈+显效的病例数记录有效率。
痊愈：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。
显效：以上4个方面之一未恢复正常。
进步：有2个方面未恢复正常。
无效：治疗3天后无变化或恶化。
（五）安全性评价
1.评价标准：
凡临床实验中出现的与治疗目的无关的各种反映，涉及异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录即随访。
不良时间与所试药物（实验药、对照药）的相关性评估：
5级评估：1-肯定有关、2-很也许有关、3-也许有关、4-也许无关、5-肯定无关。

1+2+3的病例数总和
不良反映率 ＝
入选病例总数

2.严重不良事件报告制度
临床实验方案设计中必须明文规定：严重不良事件一经发现必须在24小时内报告申办单位的监察员或/和申办者代表，同时在24小时内报告重要研究者（组长单位项目负责人）。应按我国GCP规定，立即报告本地药品监督管理当局和卫生行政领导。
严重不良事件按照国际规定涉及以下几种：死亡、威胁生命、致残或丧失部分生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。
（六）实行标准操作规程（SOP）
为保证临床实验方案中所设计的内容能被准确无误的内容能被准确无误地执行和贯彻，方案设计中应强调为时临床实验标准操作规程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不涉及在临床实验方案中，应另行制订，涉及实验前SOP、实验中SOP与实验后SOP。
五、各期临床实验方案设计要点
（一）Ⅱ期临床实验方案设计要点
1.需遵守以下基本原则与指导原则
《赫尔辛基宣言》、《药品注册管理办法》、《药物临床实验质量管理规范》、WHO的GCP指导原则、ICH-GCP指导原则、《新药（西药）临床研究指导原则》等。
2.伦理学规定：
应充足权衡对受试者健康预期的受益和风险。
3.科学规定
　　①　符合GCP及《新药临床研究指导原则》中的技术规定、《药品注册管理办法》中的注册规定。
②　应规定明确的诊断标准，以及观测疗效与不良反映的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。
③　必须设对照组进行盲法随机对照实验。
④　病例数估计：SFDA规定的最低病例数规定，Ⅱ期需进行盲法随机对照实验100对，即实验药与对照药各100例共计200例。
⑤　明确规定病例入选标准、排除标准、退出标准。
（二）Ⅲ期临床实验方案设计要点
① 按照《药品注册管理办法》规定应在新药申报生产前完毕，在Ⅱ期临床实验之后进行。
② 病例数：实验组应≥300例，未具体规定对照组的例数。可根据实验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。
③ 对照实验：原则上与Ⅱ期盲法随机对照实验相同，但Ⅲ期临床的对照实验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放实验。
（三）Ⅳ期临床实验方案设计要点
① 为上市后开放实验，可不设对照组。
② 按SFDA最低病例数规定，病例数﹥2023例。
③ 虽为开放性实验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反映评价标准、鉴定疗效与不良反映的各项观测指标等都可参考Ⅱ期临床实验的设计规定。