11.第十一章免疫应答(修).ppt

Page,*,INSERT LOGO,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,第十一章 免疫应答,Immune Response,第二篇 免疫学基础,学习目标,【,知识目标,】,1.,掌握免疫应答、体液免疫、细胞免疫的概念。,2.,掌握免疫应答的基本过程及抗体产生的一般规律。,3.,掌握免疫应答的基本过程。,4.,了解细胞免疫、淋巴因子、免疫耐受等概念。,【,能力目标,】,具有,对体液免疫及细胞免疫两个过程的认知能力。,【,素质目标,】,树立,正确的免疫观，关注特异性免疫与人类生活的密切联系。,免疫应答（,immune response,）指机体接受,抗原,刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别，自身的,活化,、增殖、分化，产生免疫效应的过程。但在,某些情况,下，免疫应答也可对机体造成损伤，引起超,敏反应,或其他免疫性疾病，此种免疫应答为病理性,免疫应答。,固有性,免疫应答,免疫应答,适应性,免疫应答,TIAg,APC,T,CD4,+,Th,B,CD8,+,Tc,Abs,LKs,CTL,固有免疫,适应性免疫,adaptive immunity,CI,HI,非特异免疫,屏障,吞噬细胞,体液因素,抗原,炎症反应,第一节 固有性免疫应答,固有性,免疫应答，又称非特异性免疫或,天然免疫,应答，是机体的第一道免疫防线，也是,特异性免疫,的基础,。,无特异性，作用广泛,先天具备,特征,初次与抗原接触即能发挥效应，无记忆性,可稳定遗传；,同一物种的正常个体间差异不大,固有免疫系统,屏障结构,物理,：皮肤、粘膜,解剖：血,-,脑、血,-,胎、血,-,胸,生物,/,生理：粘膜表面正常菌群及杀菌抑菌物质,固有免疫细胞,吞噬细胞（单核巨噬细胞系统，中性粒细胞）,树突状细胞,自然杀伤细胞,B1,细胞及,T,细胞,多种体液成分,补体系统、溶菌酶、干扰素、,C,反应蛋白等,一、组织屏障,（,一）皮肤和黏膜系统：皮肤粘膜是机体第一道防线，,1,.,机械阻挡作用和附属物的清除作用；,2,.,皮肤粘膜分泌物的杀菌作用；,3,.,正常微生物丛对入侵微生物的拮抗作用等。,（,二）血脑屏障,由,软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和胶质膜所组成，,能阻挡,病原生物等由血循环进入脑组织和脑室。婴幼儿因,血脑屏障,发育不完善，易发生脑脊髓膜炎和脑炎。,（,三）血胎屏障,由,母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞组成,。防止,母体内的病原微生物入侵胎儿，在妊娠头,3,个月内，,该屏障,尚未发育完善，若母体患风疹等病毒，可垂直传播。,二、固有免疫细胞,（,一）吞噬细胞,1,吞噬细胞种类及分布,单核吞噬细胞、中性粒细胞,2,吞噬的过程,接触：吞噬细胞和病菌接触、,吞噬：吞入病菌，形成吞噬体，细胞内溶酶体与,吞噬体融合,成吞噬溶酶体；,杀菌：溶酶体杀死病菌，蛋白酶等降解菌体，排出残渣,3,吞噬后的结果,（,1,）完全吞噬：病原菌被杀灭和消化,（,2,）不完全吞噬：病原菌，只被吞噬而不被杀灭，可,导致,吞噬细胞的死亡或随游走的吞噬细胞而扩散到其它部位。,固有,免疫细胞,ICC,（,二）自然杀伤细胞,(natural killer,NK),NK,细胞是不表达特异性抗原识别受体，不同于,T,、,B,淋巴细胞,的一类淋巴样细胞。其不须抗原预先致敏，就能,直接杀伤,某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。因此在机体抗,肿瘤,和早期抗病毒或胞内寄生菌的免疫过程中起重要作用。,第一节 固有性免疫应答,NK,细胞（,Natural killer cells,）,形态：胞浆内含大量嗜天青颗粒,标志：,CD3-CD16+CD56+,杀伤特点：无需抗原致敏，直接杀伤靶细胞，,非特异性，非,MHC,限制性,三、固有免疫分子,1,补体系统：溶菌、溶解病毒等一系列生物学活性。,2,溶菌酶（,lysozyme,）又称胞壁质酶（,muramidase,）,：分解,G+,菌细胞壁中的肽聚糖，导致细胞崩解。在特异性,抗体和,补体存在下，也可使,G,菌裂解死亡。,3,干扰素（,interferon,IFN,）：由单核细胞和,淋巴细胞,产生的细胞因子。具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫功能,等作用,。,4,防御素（,defensins,）：由中性粒细胞和小肠细胞,产生,，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用,5,乙型溶素：破坏,G,+,菌细胞膜，对,G,菌无效。,第二节 特异性免疫应答,一,、特异性免疫应答概述,（一）概念,指体内抗原特异性,T/B,淋巴细胞受到抗原,刺激后,，自身活化、增殖并分化为效应细胞，进而,产生一系列,生物学效应的过程，又称获得性免疫应答,或适应性,免疫应答。,（二）免疫应答类型,第二节 特异性免疫应答,（三）基本过程,1.,识别活化阶段：是指抗原提呈细胞加工处理、提,呈抗原,和抗原特异性,T/B,细胞识别抗原后，在细胞间粘附,分子,协同作用下，启动活化的阶段，又称抗原识别阶段。,2.,增殖分化阶段：是指抗原特异性,T/B,淋巴细胞,接受相应,抗原刺激后，在细胞间共刺激分子和细胞因子,协同作用,下，活化、增殖，分化为免疫效应细胞的阶段。,3.,效应阶段：是浆细胞分泌抗体和效应,T,细胞释放,细胞因子,和细胞毒性介质，并在固有免疫细胞和分子,参与下,产生免疫效应的阶段。,第二节 特异性免疫应答,免疫应答的基本过程,（四）免疫应答特点,1,.,排异性：抗原特异性,T/B,淋巴细胞通常对自身正常,组织细胞,产生天然免疫耐受，对非己抗原产生免疫排斥反应。,2.,特异性：接受某种抗原刺激后，只产生对该种抗原,特异性,的免疫应答，相应的免疫应答产物（抗体和效应,T,细胞,),只,对该种抗原和表达此种抗原的靶细胞产生作用。,3.,记忆性：在增殖分化阶段，部分,T,、,B,淋巴细胞停止,分化,为静息状态的免疫记忆细胞。机体再次接触相同抗原时,，免疫记忆,细胞迅速增殖分化为免疫效应细胞，产生相应,体液和,/,或细胞免疫效应。,4.MHC,限制性：,T,细胞抗原受体（,TCR,）在识别,APC,或,靶细胞,上抗原肽的同时，需识别与抗原肽形成复合物的,MHC,分子。,5.,自限性：免疫应答随着时间延长逐渐减弱至消失。,二、,B,细胞介导的体液免疫应答,指在抗原刺激下，,B,细胞活化、增殖、分化为,浆细胞,，并合成分泌抗体，发挥特异性免疫效应的,过程,。由于抗体主要存在于体液中，故将抗体参与,的免疫,称为体液免疫,(humoral immunity),。,外源性,TD,抗原,体液免疫应答,B,细胞,TI,抗原,（一）外源性,TD,抗原诱导的体液免疫应答,1,.,外源性,TD,抗原的处理与呈递,（,1,）外源性抗原经吞噬或吞饮作用，被,APC,摄入,胞内,形成吞噬体；,（,2,）吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，又称,内体,；,（,3,）抗原在吞噬溶酶体内酸性环境中被,蛋白水解酶降解,为小分子多肽，其中具有免疫原性的称为抗原肽；,（,4,）内质网中合成的,MHC-,类分子进入高尔基体,，由,分泌小泡携带与吞噬溶酶体融合，使抗原肽与小泡,内,MHC-,类分子结合形成抗原肽,-MHC,类分子复合物；,(5),该复合物表达于,APC,表面，可被相应,CD4+T,细胞识别,结合。,1.,外源性,TD-Ag,的识别与呈递,机体,外源性,TD-Ag,APC,摄取,降解为,Ag,肽,APC,内质网中合成,MHC,类分子,CD4+T,细胞,Ag,肽,-MHC,类分子复合物,外源性抗原的加工及提取过程,2.TH,细胞活化,双信号：,（,1,）抗原信号；,APC,上,Ag,肽,-MHC,类分子与,TH,细胞,上,TCR-CD4,分子结合。其中,TCR,特异性识别抗原肽，,CD4,分子,与,MHC,类分子免疫球蛋白样区结合。,（,2,）协同刺激信号：,APC,与,TH,细胞上相应的粘附分子,结合,。,CD4+T,细胞表面的粘附分子如,CD28,、淋巴细胞功能,相关抗原,2,（,LFA-2,）、,LFA-1,等，分别与抗原呈递细胞表面的,相应,粘附分子,B7,（,CD80,）、,LFA-3,（,CD58,）、细胞间粘附分子,1,（,ICAM-1,）等结合，其中最重要的一对是,APC,上,CD80(B7,分子,),与,TH,表面的,CD28,分子结合。,在双信号的刺激下，,TH,细胞活化在细胞因子的作用下,，继续,分化成,TH1,和,TH2,细胞。其中,TH1,细胞是细胞免疫的,效应细胞,，,TH2,辅助,B,细胞,活化,第二节 特异性免疫应答,TH,细胞的活化,(,双信号,),(1),抗原信号：,APC,上,Ag,肽,-MHC,类,分子与,IL-4,TH,细胞,上,TCR-CD4,分子结合,(2),协同刺激信号：,APC,上,B7(CD80),分,子与,TH,细胞表面,的,CD28,分子结合,TH,细,胞活化,IL-4,IL-12,TH2(HI),TH1(CI),细胞外抗原经,APC,摄取，在细胞内加工、处理,为小分子抗原肽，与,APC,自身的,MHC-II,类分子结合，形成外源性抗原肽,-MHC-II,类分子复合物，供,CD4,+,T,细胞识别。,第二节 特异性免疫应答,B,细胞与,Th,细胞相互作用,第二节 特异性免疫应答,3.B,细胞活化（双信号）,（,1,）抗原信号,BCR,识别外源性,TD,抗原,（,2,）协同刺激信号,B,细胞活化,B,细胞上,CD40,与活化的,TH2,上,CD40L,结合,(,重要）,第二节 特异性免疫应答,B,细胞与,Th,细胞相互作用,4.,抗体的产生,活化的,B,细胞,浆细胞,抗体,记忆性,B,细胞,参与再次免疫应答,B,细胞应答活化过程,TI,抗原诱导的体液免疫应答,1,、,TI-1Ag,激活,BC,：细菌脂多糖和多聚鞭毛蛋白等均为,TI-1Ag.,TI-1Ag,TI-1Ag,具有特异性抗原表位和,BC,丝裂原两种不同的抗原结构,BC,表面的,BCR,识别结合,TI-1Ag,特异性抗原表位，产生第一活化信号,BC,表面的丝裂原受体（,M,受体）结合,TI-1Ag,相应的丝裂原，产生第二活化信号激活,B,细胞。,第二节 特异性免疫应答,TI-1,抗原诱导,B,细胞的活化,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,IgM,Y,Y,Y,Y,Y,Mature,B-1,B-1 cells are directly stimulated by antigens containing multivalent epitopes produce IgM without T cell help,TI-2 Antigen,TI-2,抗原,细菌细胞壁成分、荚膜多糖、多聚鞭毛蛋白,具有,重复性抗原决定簇,通过其重复性抗原决定簇使,B,细胞交联而激活,第二节 特异性免疫应答,TI,抗原诱导的体液免疫应答,TI-Ag,剌激机体产生的体液免疫应答具有二个特点,1.TI-Ag,能直接激活,BC,，无需,APC,和,TH,细胞的参加；,2.,无需预先激活,TH,细胞，故在感染初期即可产生特异性抗体,3.TI-Ag,诱导的体液免疫应答不能形成记忆细胞，无再次免疫应答的发生,第二节 特异性免疫应答,TD-Ag,和,TI-Ag,引起免疫应答的特点,特点,TD-Ag TI-Ag,TH2,细胞,+-,体液免疫,+,细胞免疫,+-,回忆应答,+-,产生抗体类型,IgG,为主,IgM,举 例 细菌病毒等 脂多糖,荚,蛋白质抗原 膜多糖等,第二节 特异性免疫应答,（三）抗体产生的一般规律,1,.,初次免疫应答,特定,抗原首次刺激机体,须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体,且产量低,维持时间短,很快下降，产生抗体以,IgM,类为主，亲和力低，特异性低。,2,.,再次免疫应答,(,回忆应答,),初次,应答后，再次给予相同抗原刺激,则抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高,维持时间长，产生抗体以,IgG,类为主，亲和力高，特异性高。,初次,应答 再次应答,抗原,TD,或,TI,抗原,TD,抗原,潜伏期,长 短,对数期,升高较慢 升高较快,平台期,时间,短，低 维持时间长，高,下降期,较,短 较长,抗体类型,IgM,为主,IgG,为主,抗体亲和力,低,高,再次应答意义：免疫应答的记忆性,强而迅速的应答，抗感染免疫中发挥重要作用,第二节 特异性免疫应答,第二节 特异性免疫应答,（四）体液免疫的生物学作用,1,中和作用：抗病毒的中和抗体与相应病毒结合，,阻止,病毒吸附易感细胞；中和外毒素的毒性作用；,SIgA,在,粘膜局部,阻止细菌、病毒的侵入。,2,调理作用：吞噬细胞的吞噬作用（,IgGFc,调理，,补体,调理）。,3,ADCC,效应：抗体可促进,NK,细胞等杀伤肿瘤细胞,及被,病毒感染的靶细胞。,4,活化补体：抗原抗体复合物形成，通过经典途径,激活,补体，溶菌、溶细胞,5,免疫损伤：,IgE,类抗体可介导,型超敏反应；,IgM,与,IgG,与,、,型超敏反应有关。,抗体的调理作用,ADCC,作用,三、,T,细胞介导的细胞免疫应答,又称细胞免疫,(cellular immuneresponse),，是,指在抗原刺激下，,T,细胞转化成为效应,T,细胞（,致敏,TH1,细胞和致敏,Tc,细胞）发挥,特异性免疫效应,的过程。该免疫应答由,TD,抗原诱发,。,CD4+TH,细胞介导,细胞免疫,CD8+Tc,细胞介导,（一）,TH1,细胞介导的细胞免疫应答,TH1,细胞主要针对外源性,TD,抗原发生,细胞免疫,，其过程有三个阶段,1,.,抗原的识别与呈递、,2.TH,细胞的活化增殖与分化及,3.TH1,细胞发挥细胞免疫效应,前,两阶段与外源性,TD,抗原诱导体液免疫相同,，第三,阶段是活化的,TH,细胞分化为,TH1,细胞，,释放,IL-2,，,TNF,及,IFN,等细胞因子，发挥细胞免疫效应。,第一阶段：外源性,TD-Ag,的识别与呈递,机体,外源性,TD-Ag,APC,摄取,降解为,Ag,肽,APC,内质网中合成,MHC,类分子,CD4+T,细胞,Ag,肽,-MHC,类分子复合物,第二阶段：,TH,细胞的活化,(,双信号,),(1),抗原信号：,APC,上,Ag,肽,-MHC,类,分子与,IL-4,TH,细胞,上,TCR-CD4,分子结合,(2),协同刺激信号：,APC,上,B7(CD80),分,子与,TH,细胞表面,的,CD28,分子结合,TH,细,胞活化,IL-4,IL-12,TH2(HI),TH1(CI),第三阶段：,TH1,细胞发挥细胞免疫效应,1.TH1,细胞对巨噬细胞的作用,（,1,）激活巨噬细胞；（,2,）诱生并募集巨噬细胞,2.TH1,细胞对淋巴细胞的作用,TH1,细胞产生,IL-2,等细胞因子,可促进,TH1,细胞,CTL,等,增殖,放大免疫效应。,3.Th1,细胞对中性粒细胞的作用,TH1,产生,TNF-,和淋巴毒素，可活化中性粒细胞，,促进其,杀伤病原体。,效应,：活化并吸引巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞,向炎症,部位聚集。,免疫,功能正常 清除抗原性异物（细胞免疫效应）,反应过于强烈 造成组织损伤，（,型超敏反应）,（三）,CD8,+,T,细胞介导的免疫应答,CD8,+,T,细胞（,CTL,）主要针对内源,性,TD,抗原，如病毒感染的细胞、肿瘤细胞,。其,过程包括内源性抗原的处理与呈递,，,CTL,的活化及效应三个阶段。,1,.,内源性,TD-Ag,的识别与呈递,内源性,TD-Ag,在靶细胞内降解为,Ag,肽,靶细胞内合成,MHC,类分子,CD8+T,细胞,(TC/CTL),Ag,肽,-MHC,类分子,与泛素,结合，在其,引导下,Ag+TAP,异二聚体,内质网结构变，孔道开放,a,链在内质网形成,+,钙连蛋白，保护,a,链,复合物与分泌囊泡形式,通过高尔基体糖基化入,入胞质，胞吐至表面,TAP:,抗原处理相关转运蛋白,内源性抗原的加工及提取过程,由病毒感染细胞或肿瘤,细胞（靶细胞）合成的病毒,抗原或肿瘤抗原为内源性抗,原，经蛋白酶降解为小分子,抗原肽，与自身的,MHC-I,类,分子结合，形成内源性抗原,肽,-MHC-I,类分子复合物，,供,CD8,+,T,细胞识别。,内源性抗原的提呈,2.CTL,细胞的活化,(1),抗原信号：,靶细胞上,Ag,肽,-,MHCI,类分子与,CTL,细胞上,TCR,CD8,分,子结合,(2),协同刺激信号：,靶细胞上,B7(CD80),分子与,CTL,细胞表面,的,CD28,分子结合,CTL,活化,(1),穿孔素,细胞膜穿孔,水及钙离子渗入,细胞渗透性肿胀死亡,（,2,）颗粒,酶,细胞,凋亡,（,3,）,Fas,抗原与,FasL,结合,细胞凋亡,（,4,）,NTF CTL,分泌,NTF,细胞凋亡,3.,特异性杀伤靶细胞,（三）细胞免疫的生物学效应,1,抗感染作用,针对,胞内寄生菌、病毒、真菌及某些寄生虫感染。,在未经,特异性免疫的机体内，对胞内寄生菌多形成不完全,吞噬,，经免疫后若单独依靠体液免疫难以排除胞内菌，,主要通过,细胞免疫发挥作用。,2,抗肿瘤作用,CTL,细胞可直接杀伤带有相应抗原的肿瘤细胞，该,过程受,MHC-,类分子的限制；细胞免疫过程中产生的某些,细胞因子,(,如,TNF,、,IFN,等,),在抗肿瘤免疫中具有一定的作用。,3,介导免疫损伤、参与移植,排斥反应,TH1,及,CTL,亦可导致迟发型超敏反应、移植排斥反应,及某些,自身免疫性疾病。,第三节 免疫耐受,一,、免疫耐受的概念,指,机体免疫系统接受某种抗原作用后产生,的特异性免疫,无应答状态。,免疫耐受,是对抗原特异性应答的,T,细胞与,B,细胞,，在某种抗原刺激下，不能被激活，不能,产生特异性免疫,效应细胞及特异性抗体，从而不能,执行,正免疫应答的现象。但对其它抗原仍具有,正常的,免疫应答能力。,免疫缺陷,和免疫抑制是指机体对任何抗原,均不,反应或反应减弱的非特异性免疫无应答状态。,对,某种抗原产生耐受的个体，引起,免疫耐受,的抗原称为,耐受原,。,由,自身抗原诱导产生的免疫耐受称为,天然耐受,（,natural tolerance),或自身耐受,(self tolerance),；,由,外来抗原诱导产生的免疫耐受称为,获得性耐受,(acquired tolerance),或人工诱导,的免疫耐受,。,正常,免疫耐受机制的建立对维持机体,自身,稳定具有重要意义。,第三节 免疫耐受,二、研究免疫耐受的意义,1.,理论方面的,意义,2.,临床治疗方面的意义和应用,治疗自身免疫病,防止器官移植后的排斥反应,肿瘤治疗,学习小结,免疫应答,是指免疫系统接受抗原刺激后，,T,、,B,淋巴细胞,活化、增殖、分化，以致产生一系列生物学效应的全,过程,。包括抗原识别阶段、淋巴细胞活化阶段和效应阶段。,机体,的特异性免疫包括,B,细胞介导的体液免疫和,T,细胞介,导的细胞免疫。,1,细胞免疫：抗胞内寄生的病原微生物、抗肿瘤细胞,、参与,迟发型超敏反应和自身免疫病的形成、参与移植,排斥反应,及对体液免疫的调节。,2,体液免疫：中和作用、调理作用、,ADCC,效应、,活化,补体、免疫损伤。,思考题,1,TH1,细胞与,TH2,细胞各分泌哪些,细胞因子,？其主要作用是什么？,2,简述初次应答与再次应答时抗体,产生的,规律？,3,说出免疫应答的基本过程和类型？,4.,简述细胞免疫与体液免疫的生物学作用,