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弥漫性泛细支气管炎（DPB）的诊断和治疗

北京协和医院 呼吸科 徐凯峰
弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis：DPB) 是一种原因不明的细支气管炎症性疾病， 常伴有慢性鼻窦炎。临床上表现为慢性咳嗽、咯痰、 活动后呼吸困难和气流阻塞。在胸部 CT 上常可发现特征性的弥漫性小结节影。小剂量红霉素可有效改善患者的预后。
一. 概述
DPB 的认识历史并不长，日本学者对此作了大量工作。 1969 年， 日本学者首次提出 DPB 作为一个区别于其他细支气管炎和慢性支气管炎的独特疾病。1980 ~1982 年间，日本在全国范围内进行了对 DPB 的普查工作， 这项研究对认识 DPB 产生深远影响。从此, DPB 的概念、病理特征、诊断标准、放射学特征和实验室检查等有了较为清晰的轮廓。DPB 的病例报道虽然主要见于日本人，但在中国大陆、香港、台湾和韩国也有报道， 在西方人群中罕见，仅有少量病例被报道。 我国在七十年代首次报道过类似病例。1995 年后 DPB 引起我国学者重视并逐渐有病例报道。1995-2003年间，国内报道的DPB病例数为40例。在我国，DPB 可能不如日本那么多，但应不属罕见病。 随着认识的提高，更多的 DPB 病例将被识别并得到恰当的治疗。日本于 1980~1982 年及 1988 年对 DPB 进行了两次流行病学调查，并有以下发现：(1) 该病遍及日本各地，无地区分布上的差异。(2) 男女性别无差异。(3) 发病年龄从 10~80 岁均有分布，以 40~50 岁为发病高峰。(4) 推算发病率为 11.1/10 万。(5) 与吸入性气体和吸烟无密切关系。(6) 84.8% 有或既往有慢性鼻窦炎，20.0% 有慢性鼻窦炎家族史。(7) 发病的最初诊断常为其他疾病如： 慢性支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘和肺气种等占 90.0%，而诊断 DPB 的仅占 10.0%。
DPB 的病因尚不清楚。流行病学调查显示本病与吸烟无明确关系。由于本病主要见于日本人和其他亚洲人，推测某种遗传因素参与了发病机制。HLA-B54， 一个特别的 HLA II 类抗原，在 DPB 患者中呈现很强的相关性，DPB 的相对危险性为 3~13。HLA-B54 只出现于日本人, 中国人，朝鲜人，和少量犹太人，与 DPB 的分布也很吻合。在韩国和中国的研究中，HLA-A11与DPB有显著相关性，HLA-B54与DPB相关性可能不如日本人那么强。另外，中国的研究提示，HLA-A2可能具有保护作用。
二、临床表现
通常在40岁左右起病，男女比例相当或男性稍多。隐匿起病，初期有慢性咳嗽和脓痰，后期则表现为活动后呼吸困难并且呈进行性加重。患者通常合并有慢性鼻窦炎史。胸部听诊可闻及吸气相和呼气相干湿罗音。病情进展时可出现呼吸衰竭。
DPB 的临床特征不明显, 常被误诊为慢性支气管炎和支气管扩张等其他肺部疾病。在下面一节中，我们将详细介绍DPB的诊断方法。
三、诊断方法
[病史和体格检查] DPB 的三大症状为慢性咳嗽、咯痰和呼吸困难。因经常合并呼吸道感染而痰量较多。本院资料显示很多患者在查体时可发现肺部有爆裂音，并可伴有杵状指。国内报道的 40例中，男性患者31例，平均诊断年龄 44.2 ± 14.7 岁，约1/3患者的诊断年龄低于35岁。92.5%的患者合并慢性鼻窦炎史。在询问病史时，要注意了解有无鼻窦炎史，对可疑病例要安排鼻窦相检查。DPB 的临床并不具有明显的特征性，但对有咳嗽、咯痰症状的患者，鼻窦炎病史的确定可能为进一步诊断提供了线索。
[实验室检查] 最具特征性的检查包括冷凝集试验和 HLA-B54 。冷凝集试验常阳性（66.7%），但在香港一组 7 例中无一阳性。 本院资料大部分也为阴性。虽然在国内文献中HLA-B54的阳性率达41.7%。在实际印象中，我国 HLA-B54 的阳性率也要比日本低。由于这些情况，冷凝集试验和 HLA-B54的诊断价值在我国人群中不如日本人群高。但如果出现阳性，有较高的提示诊断的意义。 其他实验室检查包括血沉增快和 C 反应蛋白水平增高等。 有些患者出现类风湿因子阳性和抗中性粒细胞胞浆抗体阳性。支气管肺泡灌洗液检查示中性粒细胞明显增多和 CD8+ 淋巴细胞明显增多。 痰液检查方面，在早期常发现流感嗜血杆菌，在晚期，绿脓杆菌是常见的病原菌。其他病原菌也可被发现。
[影象学检查]典型 DPB 的胸片表现表现为弥漫的颗粒样结节影，并且有肺的过度充气。 病情进展时可有结节影增大和支气管扩张。胸部 CT， 特别是高分辨胸部 CT (HRCT)，可清楚显示：(1) 双肺弥漫性小叶中央型小结节影和线状阴影， (2) 小支气管和细支气管扩张，(3) 支气管壁增厚。由于在胸片上对颗粒状小结节的发现率低，CT 或 HRCT
上特征性的改变往往是提示 DPB 诊断的最初线索。HRCT 还可用于评价治疗效果和随访患者。
[肺功能检查]
病变进展时肺功能有明显改变。FEV1
下降，肺活量也有下降，残气量增加。并且有明显的小气道功能障碍。肺顺应性和弥散功能大多正常，但也有不少患者的弥散功能下降。低氧血症常见，国内资料显示平均动脉血氧分压为
62.8±13.2 mmHg 。随着病情进展， 可合并高碳酸血症。
[病理检查]
通常采用经胸腔镜肺活检或小开胸肺活检方式获取肺组织。DPB 的病理学有其自己的特征 (表 1 )。
大体标本上常有气道广泛的扩张， 还能看到许多黄色或灰色小结节。
组织学上显示呼吸性细支气管、相邻肺泡管和肺泡聚集了许多泡沫细胞和淋巴细胞。DPB 患者有细支气管上皮层的局灶性剥脱。
在气道腔内， 可以见到粘液和中性粒细胞聚集。有些患者出现细支气管周围的纤维化改变或纤维化病变周围
的肺气肿样改变。然而，在DPB ，没有肉芽肿、坏死性血管炎和明显的组织 嗜酸细胞浸润。需要指出的是，DPB
样的改变见于许多其他情况，如支气管扩张、 囊性肺纤维化、 吸入性肺炎、 外源性过敏性肺泡炎，Wegener
肉芽肿和淋巴瘤等。 在这些情况中，有些 DPB 样改变的病变部位更近端一些 (膜性细支气管和小支气管)。 DPB
的典型病理改变局限于呼吸性细支气管和肺泡管。
表 1. DPB 的组织学特征
支气管、膜性细支气管：
慢性气道壁的炎症
晚期有扩张
呼吸性细支气管、肺泡管：
管壁和腔内泡沫细胞聚集
肺泡：
间质和肺泡内泡沫细胞聚集
有时会出现：
细支气管上皮的局灶剥脱
细支气管固有层的弹力纤维松解
细支气管周围的纤维化改变
纤维化病变周围的肺气肿样改变
不会出现：
肿瘤特征
肉芽肿形成
坏死性血管炎
明显的组织嗜酸细胞增多
四、诊断流程与诊断标准
DPB 的确诊需要病理证据。在满足以下所有情况时，DPB 的病理诊断可以确 立。 (1)
双肺弥漫的慢性炎症性气道疾病。(2) 病变的主要部位是膜性和呼吸性细支气管壁，呈小叶中央型。(3)
肺间质泡沫细胞聚集和呼吸性细支气管、 相邻肺泡管和肺泡壁的淋巴细胞浸润。
如果没有病理证据，大部分病例可根据以下诊断标准来诊断。
(1) 症状：慢性咳嗽、咯痰和活动后呼吸困难。
(2) 体征：干湿罗音。
(3) 胸部影象显示弥漫性双肺细小结节影，主要分布在下肺，以及肺的过度充气 。
(4) 肺功能至少有以下标准中的三项：FEV1/FVC <70%；肺活量 <80%；残气量 >
150%，或残气与肺总量的比值 > 45%；PaO2 < 80 mmHg。
(5) 有 X 线证实的慢性鼻窦炎或有明确既往史。
(6) 血清冷凝集效价大于 1:64，及/或 HLA-B54 阳性。

五、诊断评析
DPB 几乎总是合并有慢性鼻窦炎，因此被认为是鼻窦支气管疾病谱的一种。在 DPB
的临床诊断标准中，症状和体征没有特异性，这也是 DPB 检出困难的一个原因。国内资料显示，DPB
在确诊前被误诊为慢性支气管炎、COPD、肺结核
(包括亚急性粟粒性肺结核)、特发性肺纤维化，支气管扩张和肺腺癌等。在采集病史时，如同时有慢性咳嗽、咯痰和呼吸困难三大症状和慢性鼻窦炎，应进一步除外
DPB。鼻窦炎史需有明确既往史或放射学证实。由于 DPB 在得到恰当治疗后预后常有明显改善，提高认识，使更多的 DPB
患者获得及时诊断是十分有意义的。
在辅助检查方面，最具特征性的改变是 HRCT 的影象学表现。如果怀疑 DPB，宜申请胸部 HRCT 而不是普通
CT。根据我们的经验， 这些特征性的改变往往因为不认识而被延误诊断。而事实上，CT
所显示的弥漫性颗粒状结节影和小气道扩张对提示诊断有重要意义。需要熟悉HRCT上小叶中央型结节的特征。在实验室检查中，虽然冷凝集试验和
HLA-B54 的阳性会极大地帮助诊断，阴性结果不能除外诊断，这两项具有诊断意义的检查在中国人群中的阳性率低于日本人。
DPB 的肺功能改变是阻塞性通气功能障碍和限制性通气功能障碍，弥散功能通常没有损害。在肺功能方面，需要注意两点：(1)
弥散功能障碍不能除外 DPB；(2)
在诊断标准的肺功能一项中，不一定要三条标准才可诊断，如果临床表现和其他证据充分，符合两条时也有参考意义。
由于许多怀疑为 DPB 的患者在获得肺病理标本上存在困难，目前有越来越多的 DPB
病例根据临床作出了诊断。然而，根据病理诊断标准作出诊断的病例和根据临床诊断标准作出诊断的病例并不总是吻合。一项对 27 例
DPB 行开胸肺活检的研究表明，在 16 例符合临床标准的患者中，只有 7 例符合病理诊断标准；而在 18
例符合病理诊断标准的患者中，11 例不符合临床诊断标准。 在日本，DPB
的诊断不管基于临床标准，还是基于病理标准，在治疗方法上是相同的。两者在病程、治疗反应和预后等方面究竟存在那些差异并不清楚。
临床诊断的 DPB，不但包括了病理诊断的 DPB，还包括了未分类的细支气管炎和细支气管扩张等。相反，有些病例有典型 DPB
的病理改变， 却不符合临床标准 。 关于病理诊断，尽管还需要深入研究，有几点可供参考：(1) 临床诊断的 DPB 不一定符合
DPB的病理诊断标准，这些患者如符合临床诊断标准，仍可诊断为 DPB。(2) DPB
的诊断不一定对所有的患者均要获得病理证据。实际上 ，大部分 DPB 患者通过临床诊断标准获得诊断。(3)
开胸肺活检或经胸腔镜肺活检是获得病理标本的首选方法。病理检查对确定 DPB 诊断有重要意义。 (4) 病理符合
DPB，而临床标准不符合者，在进一步除外其他诊断后仍可诊为 DPB 并给予相应治疗和随访观察。
临床诊断的 DPB 对于治疗有反应者，小剂量大环内脂类抗生素 2 周至 3
个月后有临床、肺功能和影象学的改善。诊断性观察疗程建议为 3 个月。对于治疗无效的病例可进一步考虑肺活检。
六、治疗
目前 DPB 的治疗主要是红霉素长程治疗：每天 400-600 mg，如果经 6
个月治疗后反应良好，可继续应用至两年后停用。治疗后不仅症状减轻， 而且肺部结节影也明显减少。在引入红霉素治疗前，DPB
的预后很差，患者常死于呼吸衰竭。引入红霉素治疗后，DPB 的预后大有改善， 5 年生存率从 62.9% 增加到
91.4%，7 年存活率达到 89.9%。 红霉素的治疗作用也经一项安慰剂对照的双盲试验所证实。
红霉素的治疗机制不是抗感染作用， 而是其对气道上皮细胞
和炎症细胞的作用。除红霉素外，其他十四员大环内酯类药物如罗红霉素(150-300 mg/d) 和克拉仙 (200-400
mg/d) 也是有效的， 十五员环大环内酯类如阿奇霉素报道较少， 但可能也有同样效果， 十六员环如螺旋霉素则未见报道。
对红霉素治疗反应不佳的 DPB 可能代表了一个亚组。DPB 对其他抗生素和皮质激素治疗反应不佳。 除红霉素治疗外，
还需要使用化痰药和支气管扩张剂缓解症状。

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