心源性脑栓塞的溶栓治疗.pdf

?作者单位:100053北京,首都医科大学宣武医院神经内科?专家论坛?心源性脑栓塞的溶栓治疗马欣?贾建平?中图分类号?R743?文献标识码?A?在缺血性卒中的各亚型中,心源性脑栓塞(cardiogenic cerebral embolism,CCE)起病急骤,其脑梗死体积较大,神经功能损害通常较重,治疗棘手,预后较差 1。所谓 CCE,是指由来自心脏的脱落栓子阻塞脑供血动脉,从而引起相应供血区脑组织的缺血性坏死,占整个缺血性卒中的 20%。以往的治疗原则主要包括对症处理、治疗原发病和使用抗凝药,防止病情进展及再栓塞,但疗效欠佳。很多存活的患者出院时,仍遗留严重语言障碍和肢体瘫痪等。因此,CCE的治疗成为长期困扰临床医师而又亟需解决的问题。近年来的一些研究开始涉及 CCE的溶栓治疗,有些学者认为溶栓治疗可以促进阻塞血管的再通,但亦有学者担心对有出血倾向的 CCE进行溶栓治疗又会加重出血和影响疗效。因此,对其有效性及安全性的认识,将有助于明确溶栓在 CCE治疗中的地位和作用。1?心源性脑栓塞栓子的成分和来源在 CCE的治疗中,栓子成分对促使阻塞血管再通的治疗选择有直接影响。Yamaji等 2对心脏附壁血栓的成分进行了深入研究,通过对 76例 CCE后 1个月内死亡患者的尸体解剖发现,心耳处新鲜血栓中富含纤维蛋白原,并含有血小板成分。这一结果提示,心源性栓子对纤维蛋白溶解剂具有敏感性。因此有学者甚至认为,富含纤维蛋白的心源性栓子比主要由血小板和内皮细胞组成的动脉粥样硬化性血凝块对纤溶药更为敏感 3。观察对不同原因发病 3h内大脑中动脉阻塞性脑梗死病例的溶栓效果发现,CCE的血凝块溶解速度明显快于伴有颈动脉 50%以上狭窄或闭塞的大血管病变者(P=0?012)4。由此可见,溶栓治疗适于溶解阻塞血管的心源性栓子,可以改善脑缺血。心源性栓子可来源于多种心脏疾病。根据急性卒中低分子量肝素 ORG10172治疗试验(Trial ofORG10172 in Acute Stroke Treat men,tTOAST)分型 5,心房颤动(瓣膜性或非瓣膜性)排在高度危险因素前位,是缺血性卒中的独立危险因素 6。近期的一项研究对持续心房颤动伴左心房血栓、左心耳排空峰值速度降低的治疗组(128例)和具有心房颤动而无超声心动图异常的对照组(114例)进行了 3年观察,发现在口服抗凝药的情况下,治疗组 21%的患者发生脑栓塞,明显高于对照组(8%,P 0?000 1)7。因此,心房颤动伴发左心房血栓及左心房排空速度下降者,发生脑栓塞的概率显著增高。心房颤动引起脑栓塞的主要原因与心房肌收缩无力伴心房扩张有关。此时,心房内血流缓慢、淤滞和湍流,易形成附壁血栓,这种血栓多见于左心房。其他常见的栓子来源还有严重二尖瓣狭窄、心肌梗死等病因所致受损心内膜上的附壁血栓。由于脑血管解剖的特点,附壁血栓脱落后,随血流最常到达颈内动脉系统,阻塞颈内动脉和大脑中动脉等大血管而引起脑栓塞,所产生的临床症状往往较重。在这种情况下,应尽快使阻塞血管再通以恢复血流,从而减轻缺血性脑损害。以往对脑栓塞的治疗研究多侧重于抗凝治疗,其目的是防止栓塞部位继发血栓的扩展和预防心脏内新血栓的形成,这对 CCE的一级预防和二级预防有一定意义 8,但对栓子阻塞血管的早期再通尚无肯定效果。因此,促使栓子溶解的溶栓治疗受到关注。2?静脉溶栓的疗效与分析静脉溶栓治疗脑栓塞的效果在早期的动物实验中得到了验证。Chehrazi等 9通过动物模型观察了脑栓塞后 0?5、2、4 h给予组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasm inogen activator,tPA)的效果,发现各组脑梗死体积缩小。Gross等 10在兔脑栓塞后 3、4、5h分别给予 tPA,结果显示 3h组脑梗死体积缩小,其他两组则无效。同时 Gross等 10发现,3 h?385?中国脑血管病杂志 2006年 9月 18日第 3卷第 9期?Chin JCerebrovasc D is,Sep?18,2006,Vol?3,No?9组梗死体积的缩小程度与 Chehrazi等 9的 4h组相同。有关 CCE静脉溶栓疗效的临床研究涉及到美国国立卫生院神经疾病和卒中研究所(National In-stitute of Neurological Disorders and Stroke,NI NDS)进行的随机双盲安慰剂对照试验,其中包括 115例发病 3h内伴心房颤动的急性脑梗死患者。研究对象接受静脉注 射 tPA(0?9mg/kg,最大剂量 为100mg),或安慰剂治疗。结果显示,卒中后 3个月时 tPA 组功能恢复明显好于安慰剂组(P=0?008)11。另一研究选择了 72例发病 3h内大脑中动脉分布区的 CCE患者,对其进行静脉注射 tPA和安慰剂对照试验,tPA剂量为 0?9mg/kg。治疗组在治疗 6 h时血管再通率为 66%,高于对照组(15%,P 0?001);48 h 内美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of H ealth Scale,NI HSS)评分,tPA组改善为 75%,高于对照组(27%,P 0?05)12。后来的研究 4对不同原因的发病 3h内大脑中动脉阻塞性脑梗死的溶栓效果进行了比较,结果提示,治疗 6h时 CCE的血管再通率为 76%,明显高于伴有颈动脉狭窄 50%以上或大血管闭塞病变者的 33%(P=0?023),前者神经功能改 善状 况好于 后者(54%对 8?3%,P=0?02),有症状出血的发生率差异无显著意义,前者为 10?5%,后者为 0(P=0?49)。上述试验显示,发病 3h内的脑栓塞用 tPA静脉内治疗是安全有效的。3?动脉溶栓的疗效与分析动脉溶栓的治疗方法对溶栓效果有一定影响,强调尽可能将微导管置入栓子远端,从栓子远端注入纤溶药进行溶栓。动物模型研究发现,将有色液体注入大脑中动脉栓子远端时,到达栓子周围的注射液体浓度高。若将微导管前端仅置于颈内动脉,则注射液体在栓子处的浓度较低。微导管不能到达栓子远端时,可用微导管和导丝先将部分栓子捣碎,然后再进行溶栓。这样可以增加纤溶药与栓子的接触面积,提高溶栓效果。一项研究对 12例发病 6h内的 CCE患者进行动脉溶栓,结果显示,11例获得部分或完全再通,7例临床症状改善 13。另一项研究对发病 4?5h内的 CCE患者进行了动脉内尿激酶治疗的疗效比较,治疗组 92例,对照组 182例,出院时治疗组 MRS评分为 0 2分者为 50?5%,明显高于对照组的 34?1%(P=0?012 4)14。另一项研究对介入治疗中发生脑栓塞的 8例患者,于发病30m in 内给予 70万单位尿激酶动脉溶栓治疗,结果7例完全再通,1例部分再通 15。动脉溶栓对 CCE可能具有更高的血管再通率和更好的疗效。相关研究提示,伴有心房颤动的脑栓塞患者中20%30%接受了静脉溶栓治疗,50%接受了动脉溶栓治疗 16,17,溶栓后的血管再通率较未接受溶栓者普遍增高 12,16,17。4?出血并发症对溶栓治疗决策的影响前述研究显示了溶栓治疗对 CCE 的有效性,但临床上对 CCE是否应采取溶栓治疗仍存在分歧。一般认为,脑栓塞急性期不应采用溶栓治疗,以避免产生和加重脑内出血。因此,CCE溶栓后继发出血是溶栓治疗能否顺利实施的关键。溶栓治疗后的出血风险是开展此项治疗的最大障碍。然而,上述试验结果 4,12均显示,无论与对照组相比,还是与大血管病变所致血栓形成的溶栓治疗相比,发病 3h内 CCE的溶栓治疗并未增高有症状出血的发生率。而且,65%的 CCE患者起病 48h内病灶内可自发出血 18。脑栓塞溶栓继发性出血的变化主要与从发病到治疗开始时间、舒张压和体重这三个因素有关 19。局部脑栓塞 1 h内的小鼠溶栓治疗后,梗死体积缩小,未见出血 20。Fagan 和 Garcia 21观察到,发病 3h内进行再灌注的小鼠在 18 24 h发生出血者为 15%,而发病 3h后进行再灌注者则为 84%。一项研究 22对 12只兔颈内动脉栓塞在不同时间内溶栓治疗的安全性和有效性进行了观察,于栓塞后0?5、2、4及 6 h分别给予尿激酶治疗,结果发现0?5h和 2h组未发生出血,且梗死体积缩小;而 4h和 6 h组有部分出血。这提示,在脑栓塞后 2 h内给予溶栓治疗更为安全有效。若选择在超早期对CCE进行溶栓治疗,出血发生率则相对较低。5?今后研究应注意的问题和前景CCE溶栓治疗的时间窗虽还不十分明确,但从已有的研究可以初步看出,发病后 3h内,尤其 2h内进行溶栓治疗,可使梗死体积缩小,临床症状改?386?中国脑血管病杂志 2006年 9月 18日第 3卷第 9期?Chin J Cerebrovasc D is,Sep?18,2006,Vol?3,N o?9善,栓塞后出血发生率较低。因此,在起病 2 3 h内的 CCE 患者中进行溶栓治疗是可行的。目前,我们正在开展扩大脑梗死溶栓治疗时间窗方面的研究,然而 CCE的溶栓时间窗是否可以延长,仍需慎重。溶栓疗法为 CCE的治疗提供了新的方向,但由于以往涉及此方面的临床研究较少,因此,需要进一步开展相关的临床试验,以便确认其疗效和安全性。参考文献1?JorgensenHS,NakayamaH,Reith J,et a.lAcute strokewith atrial fibrillation.The Copenhagen Stroke Study.Stroke,1996,27:1765-1769.2?Ya 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