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南卡罗莱纳州一起疾病流行的调查研究

第一部分
问题1：我们可以将流行性疾病的病因分为哪几个范畴？
答案1：致病因子（外因） 宿主自身原因
感染 营养
环境因素（如：毒物） 心理
其他 行为
遗传

问题2：你需要哪些信息来描述流行特征？
答案2：
时间： 流行曲线（按发病时间的病例数分布）
地点： 地理位置限定的罹患率（家庭、镇的分片、镇、城市或农村等）
人群： 分年龄、性别、婚姻状况、家庭关系、社会经济状况（教育和收入）以及职业等的罹患率。

表1 24个村庄一年来该疾病的分月发病情况（总人口=22,653）
月份 发病数 发病率（1/1000）
1 0 0
2 4 0.2
3 28 1.2
4 120 5.5
5 310 13.7
6 432 19.7
7 154 6.8
8 57 2.5
9 28 1.3
10 14 0.6
11 0 0
12 0 0

每个月调整为31天
注：个别村庄发病高峰在不同的月份。

问题3a：观察表1并将其画成图表。
答案3a：
在表1中有两项，病例数和每月的发病率
病例数 ： 直方图（“流行曲线”）
发病率 ： 折线图

表2 24个村庄一年来该疾病的分年龄、性别发病情况（总人口=22,653）
年龄组 男 女
(岁) 人口数 发病数 率（1/1000） 人口数 发病数 率（1/1000）

＜1 327 0 0. 365 0 0
1 233 2 8.6 203 1 4.9
2 408 30 73.5 365 16 43.8
3 368 26 70.7 331 28 84.6
4 348 33 94.8 321 32 99.7

5-9 1,574 193 122.6 1,531 174 113.7
10-14 1,329 131 98.6 1,276 95 74.5
15-19 1,212 4 3.3 1,510 17 11.3
20-24 1,055 1 0.9 1,280 51 39.8
25-29 882. 1 1.1 997 75 75.2

30-34 779 4 5.1 720 47 65.3
35-39 639 4 6.3 646 51 78.9
40-44 469 10 21.3 485 34 70.1
45-49 372 7 18.8 343 18 52.5
50-54 263 13 49.4 263 12 45.6

55-59 200 5 25.0 228 6 26.3
60-64 164 9 53.6 153 3 19.6
65-69 106 4 37.7 105 2 19.1
≥70 80 6 75.0 114 2 17.5

合计 10,812 483 44.7 11,238 664 59.1

问题3b：观察表2并将其画成图表。
答案3b：
在表3中有两项，病例数和不同年龄和性别的发病率
病例数—图形种类
·叠加型条图
·分组型条图
·叠加型直方图
·不同性别的两张分离型直方图
·隐蔽型折线图

发病率—图形种类
·线图（每一条线代表男性、女性或全部）
·隐蔽型折线图

·为了得到合适的解释，直方图和折线图在X轴上每一段的宽度都应代表同样的意义。就是说，X轴上的1/4”不管在任何地方都应该代表同样的年数。就像资料所提供的，下面两种说法都是有理由的。第一、5岁以下的所有人群都被编入同一个年龄组“<5岁”，计算0～4岁所有人群的平均值并标在图形上。另外，在一张插入的图形中应包括5岁以下各个年龄的所有值。第二、这5个分别的值应等间距的标在0～4的间距中。
男 女
年龄组 总人数 病例数 率（每1000） 总人数 病例数 率（每1000）
0～4 1684 91 54.0 1587 77 48.5

0

问题4：通过看图讨论一下疾病的流行病学特征
答案4：
表1：明显的季节性发病：春天末达到顶峰，然后迅速下降直至夏天末
（值得注意的是，单凭这一年的资料，我们不能说这种疾病发病就具有相对的季节性）
表2：婴儿发病率低，1～14岁发病率最高（不同性别均一样）
大致上，女性稍高于男性
育龄期的妇女发病率相对较高，相对男性在这个年龄段发病率就较低
老年人中男性的发病率高于女性

注意不同年龄和性别的影响

表3 该疾病的分年龄和婚姻状况发病率
年龄组 已婚女性 未婚女性
(岁) 人口数 发病数 率（1/1000） 人口数 发病数 率（1/1000）

16-29 1,905 89 46.7 1,487 16 10.7

30-49 1,684 98 58.2 141 4 28.4

≥50 387 4 10.3 26 0 0

合计 3,976 191 48.0 1,654 20 12.1

问题5：利用表3的资料，分析未婚女性和已婚女性发病率的差异
答案5：
已婚女性较未婚女性有相对较高的危险性。
年龄 相对危险度
16～29 4.4
30～49 2.0
>50 —
Total 4.0

表4 该疾病的分职业、年龄和性别的发病率
是否磨坊 年龄组
性别 工人 (岁) 病例 健康者 合计 罹患率（%）

女 是 ＜10 0 0 0 -
10-19 2 330 332 0.6
20-29 4 194 198 2.0
30-44 2 93 95 2.1
45-54 0 9 9 0
≥55. 0 5 5 0

否 ＜10 28 577 605 4.6
10-19 5 200 205 2.4
20-29 12 204 216 5.6
30-44 16 220 236 6.8
45-54 4 91 95 4.2
≥55. 1 92 93 1.1

男 是 ＜10 0 0 0 -
10-19 3 355 358 0.8
20-29 1 361 362 0.3
30-44 3 318 321 0.9
45-54 0 93 93 0
≥55. 1 51 52 1.9

否 ＜10 23 629 652 3.5
10-19 4 161 165 2.4
20-29 1 12 13 7.7
30-44 0 10 10 0
45-54 1 14 15 6.7
≥55. 4 26 30 13.3

问题6：利用表4的资料，计算以下各项的罹患率：
a。工厂工人和非工厂工人（不管性别）
b。女性工人和非工厂工人
c。男性工人和非工厂工人

应该注意在比较工厂工人和非工厂工人时是否包括10岁以下的人群。因为在工人中没有10岁以下的人群，因而和包括10岁以下人群的非工厂工人进行比较是不公平的。所以您可以将班级的所有成员分成两部分，一半的同学在计算的时候包括10岁以下人群，而另一半则不包括。

答案6a： 包括10岁以下 未包括10岁以下
工厂工人 16/1825＝0.9％ 16/1825＝0.9％
非工厂工人 99/2335＝4.2％ 48/1078＝4.4％
答案6b：
女性工厂工人 8/639＝1.3％ 8/639＝1.3％
女性非工厂工人 66/1450＝4.6％ 38/845＝4.5％
答案6c：
男性工厂工人 8/1186＝0.7％ 8/1186＝0.7％
男性非工厂工人 33/885＝3.7％ 10/233＝4.3％

表5 南卡罗莱纳7个村庄9各月内感染该疾病的人口数和家庭数
总人口 4,399
l 感染家庭的人口数. 424
l 非感染家庭的人口数 3,975

总病例数 115
l 感染家庭的首发病例数. 77
l 感染家庭的其他病例数. 38
（一个感染家庭中首发病例后出现的病例）

总家庭数 798

问题7a：利用表5的资料，计算在所有人群中总的罹患率。

答案7a：
总粗罹患率＝115/4399＝2.6％＝26/1000

问题7b：以户为单位的罹患率。

答案7b：
户感染率＝77/798＝9.6％

问题7c：如果一个家庭中已有一个病例，那家庭中其他成员患同样疾病的危险度是多少？

答案7c：
续发率＝一个潜伏期内易感接触者中发病人数
易感接触者总人数
＝38/（424-77）＝38/347＝10.9％

问题7d：在感染和未感染家庭中家庭中平均人数是多少？
答案7d：
感染家庭 424/77＝5.5
未感染家庭 3975/721＝5.5

家庭成员的多少与罹患率并无直接的联系

问题7e：解释上述的结果
答案7e：
总的来说，总人群中有2.6％的人感染。

在上面的结果中发现，续发率要高于总人群的罹患率。因此，如果家庭中有一个感染者，这对在家庭中产生新病例具有较高的危险性。可能有一个家庭相关性危险因素存在。但是家庭中的拥挤程度不会是这个危险因素，因为在感染和未感染家庭中家庭平均人数是相同的。

表6 24个村庄一年间该疾病分经济状况发病情况（总人口=22,653）
家庭社会
经济状况 发病数 人口数 发病率（1/1000）

层1（最低） 99 796 124.4
层2 240 2,888 83.1
层3 260 4,868 53.4
层4 177 5.035 35.2
层5 132 5,549 23.8
层6 23 1,832 12.6
层7(最高) 2 769 2.6

合计 933 21,737 42.9

问题8a：利用表6的资料，描述社会经济状况和疾病发病的关系。

答案8a：
随着社会阶层的降低，疾病的发病率反而升高。

问题8b：一般来说，与社会阶层低相联系的哪些因素可能会影响疾病的发生？

答案8b：
拥挤：增加疾病的传播（如：结核）
不良的居住条件：传染源的存在（如：蚊子）
不良的卫生状况和缺乏卫生知识：病原菌传播（如：肠道疾病）
贫穷：没有足够的食物（营养疾病）、卫生服务差（没有预防接种、延迟诊断和治疗）、从事危险性较高的工种（“褐肺病”）

在本次调查中亦包括卫生情况的调查。在调查中，每一个村庄作为一个单位，对一般卫生质量、排泄物的处理和饮用水的供应进行评分。下面的图形就利用一张散点图来反应了24个村庄的卫生评分和疾病发病率之间的关系。（在散点图中，卫生质量评分高即代表卫生质量好。）

问题9：讨论卫生质量和疾病发病率之间的关系。
答案9：
与卫生质量没有明显的相关性。相关系数为-0.03。“最优”回归曲线实际上是平的（截距＝51.3，斜率＝-0.035）。

问题10：现在总结一下这种疾病的重要的流行病学特征。
答案10：

时间：
·春天末/初夏高发，可能有季节性
·在过去5年里发病快速增长
人群：
年龄分布：·婴儿中没有病例（<1岁）
·1～14岁发病率增加
·20～50岁的女性发病率增加
·15～40岁的男性发病率较低
·>50岁的男性发病率增加
·在任何年龄段的已婚女性比未婚女性有较高的危险性。
·社会经济状况和发病率成负相关
·工厂工人比非工厂工人有较低的危险性
空间：
·在某些家庭中有较高的危险性
·家庭成员的多少与罹患率并无直接的联系
·与卫生质量也无直接的联系

1856年，John Stuart Mills提出了一系列推断病因的标准，包括：
·差异法 如果两组有不同发病率的人群除了一个因素其他都一样，那么这个因素即可假设为是此疾病的影响因素。
·求同法 如果所有的研究人群都暴露一个共同的因素，那么这个因素即可假设为是此疾病的影响因素。
·共变法 如果暴露因素和疾病效应成等比例的量变关系，那么这个因素即可假设为是此疾病的影响因素（剂量-效应关系）。
·剩余法 如果暴露可以消除或减弱，那么能够使该疾病显著减少的因子可以认为是该疾病的致病因子。
·比较法 如果一种未知疾病的症状和传播方式和一种已知疾病极为相似，那么它们的影响因素也可以假设是相似的。
问题11：使用你所知道的所有有关X疾病或其他最近明确的疾病的资料，用上述的各种方法各举一例。
答案11：
·差异法 疾病在工厂工人和非工厂工人中不同的发病率可以让我们提出一个假设：工厂工人在一定程度上是保护人群（如果工厂工人一天中大部分时间是在室内而非工厂工人是农民大部分时间是在室外，那我们可以假设是一种蚊子传播的疾病）
·求同法 若有嗜曙红细胞过多和肌痛的症状，而且这些病例都是在农村传播，那么唯一的明显的暴露因素就是1-色氨酸的消耗。
·共变法
·剩余法 如果市场上没有1-色氨酸的话，那么EMS就会急剧下降。如果市场上没有依赖性止血棉球，那么毒物休克综合症就会急剧下降。
·比较法 流行病学专家发现艾滋病早期和B型肝炎极为相似，那么可以假设其是一种性传播和血液传播的疾病。

有两组不同的研究会在调查研究有关此种疾病的病因和证据。其中一个研究会经过调查后得出以下几点结论：
1.根据疾病的各种证据，可以得出导致疾病的是一种不知名的微生物。
2.传播途径可能是肠道。3.饮食中缺少动物蛋白可能是导致疾病的一个促进因子。
两年以后，第二个研究会提出以下观点：
1.我们不支持曾经有人提出的对优良或坏的玉米的吸收是发生疾病的必要的因素。
2.这种疾病很可能是通过人-人传播的传染性很强的疾病，但目前还不是很明确 。
一年过后，研究会在每年举行的美国医学机构会议上提出以下观点：
“发病人群大部分可以深入的进行研究学习，但是有80％的患病人群（即先前就存在的病例）不能追访进行调查。”
“我们对六个疾病流行区5000个对象进行彻底地调查，但仍然没有发现饮食中与疾病有关的因素存在。”
“在六个村庄中，大部分新病例的家庭中都有老病例的存在或其邻居中有老病例，这提示我们这种疾病的传播是以老病例为中心。”
问题12：根据所有的流行病学特征包括时间、空间和人群，试问哪种病因学假设（如感染或饮食）更加符合我们的资料？
答案12：

绝大多数（但不是全部）认为：
时间-----两者皆有
空间-----饮食
人群-----两者皆有
但是也可能有其他病因的存在。

这个问题没有正确的答案。目的是让同学们把目光集中在时间、空间和人群三个特征上，并且考虑所有的有关资料。譬如说、育龄期的妇女有较高的危险性而相对婴儿却几乎不感染，这个结果更多的提示我们是一个饮食因素而非感染因素。（婴儿很可能暴露于跟其母亲一样的感染状态，但是婴儿很可能有一个不同的或更加平衡的饮食如母乳喂养或者是人工喂养。）换句话说，因为婴儿有母体的各种抗体而能抵御大多数的传染病，即使是感染也是无症状的病例。

问题13：你怎样验证感染或饮食是这种疾病的病因的假设？
答案13：
两者皆有
·对临床特征和流行病学证据进一步分析。如，在一个家庭中其他病例和已有病例是不是同时发生？第二例病例是不是和前一例有相同的潜伏期？
感染
·试图在病人身上分离出病原体，然后培养于组织中等。
·比较病人和非病人的血清学。
·传染性研究（如：动物试验）。

Kochˊ假设：
1.每一个病例中都能分离出这种病原体。
2.这种病原体不存在其他疾病中。
3.分离出的病原体能使动物致病。
4.这种病原体能在已致病的动物上复发。

营养
·限制饮食是否可导致疾病（与对照相比）。
·调整饮食是否可治疗疾病（与对照相比）。
·食物史和饮食相关性。
·病例的生物化学研究（与对照相比）。

第二部分
许多人都认为感染这种疾病的病因是一种有传染性的病原体。流行病学家做了传染性研究，描述如下：
[研究员]从一位第一次发病且病情严重的女病人上臂用一支消过毒的注射器抽出一定量的血…[他]将六分之一的刚刚抽出来血液注射到[他助手]的左臂，[然后助手]将女病人五分之一的血液注射到[研究员]的左臂上。两天之后这些冒险者的上臂都僵硬了……但仅此而已，之后就没事了。
[这个研究员]是一个敢于为科学而献身的人……[政府]研究委员会认为[这种疾病]跟伤寒相似，是从患者的肠道传播出来的。四月二十六日…他独自一人面对…他独自站在这个最奇怪的实验室——一辆普尔曼式客车的洗手间。他从口袋里掏出一个小瓶子，里面装的是用一位严重感染[这种疾病]的妇女的肠道排泄物和着麦粉制成药丸。他吞下了一整瓶的量，口中喃喃自语：“也许皮疹的屑也有传染性。”他是一个真正的男人，为了更好的确定这种疾病，他用几个病得更为严重的人的和面粉制成一种粉剂，然后吞下了它们……[1]
研究员用病人的排泄物、尿液、呕吐物以及皮肤鳞屑在他自己和自愿者（其中包括他的妻子和助手）身上，进行了相似的实验，称为“污物聚会”。但是他们中间没有一个人感染这种疾病。
根据以上一系列实验及结果，这位研究员深信这种疾病不是一种传染性疾病。

问题14：你认同该研究员的看法吗？为什么同意？为什么不同意？

答案14
不尽同意。传染性实验的阴性结果并不一定说明这种疾病的病因是非传染性的。
·实验的自愿者可能已经获得了免疫力。
·感染可能需要一种中间宿主（如肝吸虫）或需要在体外生长一段时间（如蛔虫病）。
·这种疾病的传播途径可能是另外的（如呼吸道——结核病）。
·这种疾病可能有一个潜伏期或有一系列的症状（包括亚临床症状）。
·导致这种疾病的产生可能还有另外的原因（免疫抑制个体的细菌感染）。

研究所的观测资料显示这种疾病并没有传染性，但是也不彻底排除病因学中的传染性。

第三部分
为了研究饮食在这种疾病中发挥的作用，研究者们调查了7个村庄的所有家庭来比较各种食物的日平均消耗量。表8显示了四种食物这些家庭中（有病例和无病例）的消费模式。
表8 7个村庄中有病例家庭和无病例家庭的食物消费模式
有病例家庭 无病例家庭 合计
鲜肉
高消费量 9 208 217
低消费量 52 472 524
合计 61 680 741
鲜奶
高消费量 6 275 281
低消费量 50 396 446
合计 56 671 727
咸肉
高消费量 29 289 318
低消费量 29 391 420
合计 58 680 738
果汁
高消费量 18 231 249
低消费量 40 451 491
合计 58 682 740

问题15：你怎样分析表8所示的数据？
答案15：
第一步：计算各种食物消费模式的罹患率。
第二步：比较高消耗模式与低消费模式的罹患率（比值比或比值的不同）。
第三步：计算方差和p值，并（或）计算可信区间评价作用的大小。
（若是这些方法在课堂上还没有讲授过，则暂时不讨论这些值。）

问题16： 请分析表8所示的数据
答案16：
病例 健康 合计 罹患率
9
208
52
472
鲜肉 高 217 9/217=4.1% RR=4.1/9.9=0.42
低 524 52/524=9.9% χ2=6.03, p=0.01

病例 健康 合计 罹患率
6
275
50
396
鲜奶 高 281 6/281=2.1% RR=2.1/11.2=0.19
低 446 50/446=11.2% χ2=18.72, p=0.00001

病例 健康 合计 罹患率
29
289
29
391
咸肉 高 318 29/318=9.1% RR=9.1/6.9=1.32
低 420 29/420=6.9% χ2=0.94, p=0.3

病例 健康 合计 罹患率
18
231
40
451
果汁 高 249 18/249=7.2% RR=7.2/8.1=0.89
低 491 40/491=8.1% χ2=0.09, p=0.8

问题17： 请解释这些数据结果的意义

答案17： 食用大量的肉类制品或牛奶可能对人体具有保护作用（与疾病呈负相关）。相反地，肉类或牛奶中某些元素的缺乏可能会导致这种疾病。食用大量的咸猪肉与该疾病呈正相关，但是在统计学上无显著性差异。

第四部分－结论
本次调查研究的疾病是糙皮病。虽然在1889年和1902年有散发性的死亡病例报道，糙皮病直到1907年才被真正认识。糙皮病的第一次流行发生在1906年阿拉巴马州Mount Vernon 黑人避难所，发病85例，死亡53例。尽管糙皮病在乔治亚州、北卡罗莱纳州、南卡罗莱纳州、佛罗里达州、阿拉巴马州、密西西比州和路易斯安那州都广为流行，但是这些州均没有加入国家死亡登记系统。虽然如此，已经加入了国家死亡登记系统的州报道的糙皮病的死亡例数也从1904年的0例上升到1913年的1015例。
1914年三月份Joseph Goldberger博士受外科医生协会委托调查糙皮病。那时有意大利的学者提出糙皮病是由霉变的玉米造成的，而美国的学者则坚持认为这是一种传染性疾病。Goldberger怀疑这是一种营养性疾病，依据是以下三项观测资料：
1.尽管此疾病在避难所所流行，但是护理人员和专业人员中没有一例感染者
2.该疾病几乎完全集中于穷人。
3.该疾病在农村地区好发。
1914年六月，Goldberger发表了第一篇关于他在Milledgeville Georgia 精神病院调查结果的文章，其中指出没有专业人员和护理人员得糙皮病。他还指出患者与非患者的饮食习惯，特别是在肉类和牛奶的消耗方面存在明显的差异。
1915年，Goldberger在密西西比州两个糙皮病患病率为47％的孤儿院实施饮食强化计划。结果，第二年103名患者中没有一人发病。1915年，Goldberger到密西西比州Rankin State监狱开始他的研究。这里以前没有报道过一起糙皮病病例，Goldberger通过供给不含肉类、牛奶和新鲜蔬菜的饮食，在五个半月之后使同一寝室11个室友中的六个患上了糙皮病。
1916年，Goldberger开始了糙皮病的传染性实验。他将病人的血液注射到他自己、他妻子以及另外十二名健康的自愿者身上。他还吃下了用糙皮病患者的排泄物、尿液、呕吐物以及皮肤鳞屑制成的药丸。但是他和另外的试验者都没有感染上糙皮病。一年之后，他开始了在南卡罗莱纳州的山区的调查研究，起先是在7个村庄，之后扩大到24个。
从1918到1926年，Goldberger致力于寻找预防糙皮病的因子（P-P）。最初他把精力集中于氨基酸，因为有研究表明色氨酸可能有助于预防糙皮病。Goldberger发现干燥的酵母有高P-P活性。P-P是一种水溶性的、耐热的物质，它很可能是一种新的B族维生素。
Goldberger于1929年去世。八年之后，Elvehjem确定了糙皮病病人饮食中缺少的是烟酸－B族维生素的一种，色氨酸是它的前体。

美国关于糙皮病发生的经济学假设
二十世纪早期，南部农村的许多家庭从农场迁移到小乡镇，并逐渐以周薪为收入的主要来源。1900到1913年期间，增加的工资不到25％。在1906年到1911年经济萧条时期，他们的工资更是下降了。同时，食物的价格却大幅度上升。1900年到1913年食品的平均价格上升了50％。物价上涨，与此同时大量的农民离开农场转变为工薪阶层，这些都使得一些食物难以获得。
在美国，一直到1940年2138个死亡病例被报道，糙皮病才成为一个有影响的公共卫生问题。

二战以后，世界范围的