系统生物学数学基础.pdf
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1、系统生物学数学基础 (初稿) 雷锦誌 清 华 大 学 周培源应用数学研究中心 2007 年 9 月 系统生物学数学基础 前言 什么是系统生物学? “Systems biology is the science of discovering, modeling, understanding and ultimately engineer- ing at the molecular level the dynamic relationships between the biological molecules that defi ne living organisms.” Leroy Hood,
2、Ph. D., M.D., President Institute for Systems Biology All biological phenomena, whether its digestion of a sugar molecule, beating of the human heart, or neutralizing an invading virus, are the result of complex systems. Thus our approach is to focus research on biological systems as a whole, rather
3、 than pursue the traditional approach of focusing on individual genes, proteins, or parts of an organism. 系统生物学的研究内容? 系统生物学研究方法? Scientists from multiple disciplines (biology, chemistry, mathematics, physics, etc.) work closely together to fully understand all aspects of the inherently complex syste
4、ms intrinsic to living organisms. Such in-depth understanding is ultimately essential to realizing our goal of predictive, preventive, personalized medicine. 系统生物学与数学? “它(物理学)的范畴可定义为我们全部知识中能够用数学语言表发的那个部分”爱因斯坦 统计,模型,分析,模拟. 收集经验数据 -总结定性、半定 性规律 -建立数学模 型 ? 求解、发展数学 理论 用经验资料验证 模型 I ? ? ? ? “Most readers o
5、f this publication will know that post-genomics and proteomics are phrases that mean little that is specifi c but herald an encyclopaedic era of information about the way biological cells and their genes and proteins behave. But how best to make sense of it all? It is, at last, possible to anticipat
6、e mathematics becoming useful in the modelling of the systems.” Nature 407 2000, 819. 内容简介? 基因表达 基因调控网络 Toggle switches 生物振荡 2 系统生物学数学基础 生命节律 胚胎发育 细胞分裂与分化 系统生物学前沿介绍 随机过程(Master equation, Langevin equation, Fokker-Plank equation) 微分方程(建模,定性理论,数值求解) 随机微分方程(建模,数值求解,稳定性分析) 反应扩散方程(建模,数值求解) 补充阅读材料: 1. Mac
7、key, M. C., Santillan, M., Mathematics, Biology, and Physicss: Interactions and interepen- dence, Notices AMS, 52(2005)(8). 2. Sontga, E. D., Molecular systems biology and dynamics: an introduction for non-biologists. 3. Alon, U., An introduction to systems biology, Chapman i = 1, ,N). 这里vji 0 表示反应R
8、j 产生分子Si, vji 0)表示反应Rj在下个时间区间t,t + 内发生的次数. 因为每次这样的反应都把分 子Si的个数增加vji, 系统中分子Si在时刻t + 的个数为 Xi(t + ) = xt,i+ M X j=1 Kj(xt,)vji,(i = 1, ,N).(1.4.17)eq:1.4:1 这里, Kj(xt,) 是随机变量. 要得到对所有 的精确描述, 我们需要求解化学主方程. 然而, 我们 可以在下面的条件下给出很好的近似. 条件一: 首先, 取 充分小, 使得在时间区间t,t + 内, 系统的状态只有微小的改变, 因此, 所有 的propensity function 几乎
9、保持不变: aj(X(t) aj(xt),t t,t + ,j 1,M.(1.4.18)eq:1.4:2 通常地, 每次反应都只使某种分子地个数增加或减少1 , 所以, 当系统地反应物地数量远大于1 时, 只要 取 充分小, 上面的条件一是很容易满足的. 根据条件一, 在时间区间t,t+ 内发生的所有反应都不改变系统的propensity function. 因此, 所 有反应在时间区间t,t+ 发生的概率可以认为是相互独立的. 因此, Kj(xt,) 等于当propensity func- tion 等于aj(xt) 时, 反应通道Rj在时间 内的发生次数. 这个次数满足独立Possion
10、分布Pj(aj(xt),). 5 系统生物学数学基础 这里P(a,t) 表示当某个事件在任意无穷小事件区间dt 内出现的概率为adt 是, 在长度为t 的时间 区间内出现的次数. 令Q(n;a,t) 表示P(a,t) 等于n (整数) 的概率, 则由关系 Q(0;a,t + dt) = Q(0;a,t) (1 adt) 可以得到 Q(0;a,t) t = at,Q(0;a,0) = 1. 由此容易得到Q(0;a,t) = eat. 对任意n 1, 根据概率的乘法定律, 由关系 Q(n;a,t) = Z t t=0 Q(n 1;a,t) adt Q(0;a,t t). 通过数学归纳法, 可以得到
11、一般的公式 Q(n;a,t) = eat(at)n n! ,(n = 0,1,2,). 现在, 我们可以计算随机变量P(a,t) 的均值和方差 hP(a,t)i = varP(a,t) = at. 当at 1 时, 可以证明 eat(at)n n! (2at)1/2exp ? (n at) 2 2at ? . 因此, 当at 1, 随机变量P(a,t) 可以由具有相同的均值和方差的正态分布来近似: P(a,t) N(at,at),if at 1.(1.4.19)eq:1.A3 因此由条件一, 方程(1.4.17) 可以近似为 xi(t + ) = xt,i+ M X j=1 vjiPj(aj(
12、xt),),(i = 1, ,N).(1.4.20)eq:1.4:3 条件二: 时间区间 充分大, 使得在时间区间t,t+ 内发生的化学反应的次数的期望值大于1, 即 hPj(aj(xt),)i = aj(xt) 1,j 1,M.(1.4.21)eq:1.4:4 很显然, 这个条件和条件一是矛盾的, 可能会出现这样的情况: 两个条件无法同时满足. 在这种情况下, 我们的模型不能满足. 但是, 在很多情况下, 这这两个条件是可以同时满足的, 例如, 当发生系统中的反 应每种分子的个数都足够大时. 这时aj(xt) 是大数, 即使 很小, 上面的条件也是可以满足的. 当条件二满足时, 我们可以把P
13、ossion 分布Pj(aj(xt),) 近似为具有相同的均值和方差的正则分 布. 因此, 我们由下面的关系 xi(t + ) = xt,j+ M X j=1 vjiNj(aj(xt),),(i = 1, ,N).(1.4.22)eq:1.4:5 这里N(m,2) 表示均值为m, 方差为2的正则分布. 注意到在这里, 我们把整数的Possion 分布变成 为连续实数的正则分布. 这样, 分子数Xi也相应的变成为是实数的. 另外, M 个正则分布是相互独立 的. 这是因为我们假定所有的Possion 分布Pj都是相互独立的. 利用正则分布的简单关系 N(m,2) = m + N(0,1), 我们
14、可以把(1.4.22) 改写为另外的形式: xj(t + ) = xt,j+ M X j=1 vjiaj(xt) + M X j=1 vjiaj(xt)1/2Nj(0,1),(j = 1, ,N).(1.4.23)eq:1.4:6 6 系统生物学数学基础 这里的正则分布Nj(0,1) 都是独立的. 下面, 假设 同时满足条件一和条件二, 并记 为dt. 另外, 我我们用白噪声j(t) 记满足独立正则 分布Nj(0,1) 的随机变量. 这里, 白噪声满足关系 hj(t)i = 0,hi(t)j(t)i = ij(t t),i,j 1,M,t. 并记Xj(t) = xt,j, 则方程(1.4.23
15、) 可以表述为 xi(t + dt) = xi(t) + M X j=1 vjiaj(xt)dt + M X j=1 vjia1/2 j (xt)j(t)(dt)1/2,(j = 1, ,N).(1.4.24)eq:1.4:7 引进维纳过程(Winer process) Wj, 使得 dWj= Wj(t + dt) Wj(t) = j(t)(dt)1/2 可以改写上面的方程为 dxi(t) = M X j=1 vjiaj(xt)dt + M X j=1 vjia1/2 j (xt)dWj,(j = 1, ,N).(1.4.25)eq:1.4:8 这里dxj(t) = xj(t + dt) xj
16、(t). 这个就是化学朗之万方程(Chemical Langevin Equation). 1.5 计算模拟 前面我们介绍了描述化学反应的几种数学模型, 分别涉及到常微分方程, 差分方程(化学主方程), 偏微分方程(Fokker-Plank 方程), 随机微分方程. 这些方程的计算模拟分别涉及不同的数学领域, 可以 参考相应的数学专业教材. 这里简单介绍如下. 1.5.1 常常常微微微分分分方方方程程程的的的数数数值值值模模模拟拟拟 差分法, 软件: xppaut. 1.5.2 求求求解解解化化化学学学主主主方方方程程程 Gilliespie 算法: 1. 初始化Xi,并令初始时间t = 0.
17、 2. 计算a( = 1, ,M),并令a0= PM =1a. 3. 产生0,1 上的平均分布随机数r1和r2, 并令 = (1/a0)ln(1/r1),取 为满足条件P1 =1 r2a0 P =1a 的整数,则(,) 是满足概率密度为 P(,) = ? aea0,if 0 and = 1, ,M 0otherwise 得随机数。 4. 令t = t + , 并根据反应反应通道R更新分子个数,即Xi Xi+ vi. Here P(,) is the “reaction probability density function” that defi ned as P(,)d = probabil
18、ity that, given the state (X1, ,XN) at time t, the next reaction in V will occur in the in- fi nitesimal time interval (t + ,t + + d), and will be an Rraction. 7 系统生物学数学基础 The probability P is the product of P0(), the probability that, given the state (X1, ,XN) at time t, no reaction will occur in t
19、he time interval (t,t + ); times ad, the subsequence probability that an Rreaction will occur in the time interval (t + ,t + + d): P(,)d = P0() ad. To fi nd and expression for P0 (), we fi rst note that 1 P ad is the probability that no reaction will occur in time dfrom the state (X1, ,XN). Therefor
20、e, P0(+ d) = P0() 1 X ad from which it is readily deduced that P0() = exp M X =1 a, Thus, we obtain the reaction probability density function P(,) = ? aea0,if 0 and = 1, ,M 0otherwise (1.5.26)eq:1.5:1 1.5.3 求求求解解解Fokker-Plank 方方方程程程 差分法. 1.5.4 求求求解解解化化化学学学朗朗朗之之之万万万方方方程程程 随机微分方程数值方法: 以Wt表示随机过程, 如果满足下
21、面条件: 1. 连续; 2. 独立增量过程: 如果t1 t2 t3 1sec. (1.6.34) 给出了在一段时间内(例如, 大于1 sec), 自由的基因位点占总数的百分比与抑制子X 的浓度的 关系. 当X = Kd时, %50 的位点是自由的. 假设当位点是自由的时, 相应基因的转录率为. 则mRNA 的产生率(成为promoter activity) 和 抑制子X 的关系为 promoter activity = 1 + X/Kd .(1.6.35)eq:mm4 这里Kd 称为repression coeffi cient. 现在, 我们考虑另一种情况, X 要和诱导物SX结合称复合体S
22、XX 以后才有活性. 如果每个X 只能结合一个SX, 则有关系 X + SXX = XT 其中XT表示X 的总数. 假定X 和SX碰撞并结合成复合体的速率常数为jon, 复合物的分解速率常数 为j off . 则复合物的动力学方程(质量作用定理)为 dSXX dt = konXSX j off SXX.(1.6.36)eq:m21 9 系统生物学数学基础 并且假定诱导物SX的数量充分大, 其数量的变化可以忽略. 在平衡态时, 有关系 KXSXX = XSX 这里KX是复合物SXX 的解离常数.则复合物SXX 的数量和诱导物的数量SX的关系可以 由Michaelis-Menten 方程(也称为米
23、氏方程)表示出来: XSX = XTSX SX+ KX .(1.6.37)eq:mm11 现在如果X 上有n 个结合位点, 可以同时和n 个SX结合成复合体nSXX 并且被激活. 则有关系 nSXX + X0= XT.(1.6.38)eq:mm16 这里X0表示自由的X, 并且中间态(与X 结合的诱导物的个数少于n 个) 都忽略. 复合物nSXX 的形 成是通过X 和n 个SX分子的碰撞而形成. 设反应速率常数为jon, 则 collision rate = jonX0Sn X. (1.6.39)eq:mm12 令离解常数为j off : dissociation rate = j off n
24、SXX.(1.6.40)eq:mm13 参数j off 通常对应与X 和SX之间连接的化学键的强度. 复合物nSXX 的动力学方程为 dnSXX dt = jonX0Sn X j off nSXX(1.6.41)eq:mm14 这里假设细胞内S 的数量很大, 其数目的变化可以忽略. 在平衡态的时候, 有关系 j off nSXX = jonX0Sn X. (1.6.42)eq:mm15 由关系(1.6.38), 我们有 (j off /jon)nSXX = (XT nSXX)Sn X. 由此可以得到结合的X 所占的比例 nSXX XT = Sn X Kn X + Sn X (1.6.43)eq
25、:mm17 其中Kn X = j off /jon . 这个就是Hill equation, 系数n 通常称为是Hill 系数(Hill coeffi cient). 当n 1 时, 通常称为是合作的. 没有结合的抑制子X 的浓度是 X0 XT = 1 1 + (SX/KX)n .(1.6.44)eq:mm18 现在考虑另外的情况, 假设存在诱导物S. 抑制子可以和诱导物结合为复合体XSX. 诱导物通过 和抑制子结合, 阻止抑制子抑制基因的表达, 从而诱导基因的表达. 此时, 抑制子X 可以有三种状态: 自由的, 与DNA 位点结合, 或者与诱导物结合: XT= X0+ XD + nSXX.(
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