人参皂苷的免疫调节作用及其应用.pdf

2 3 4中华中医药杂志(原中国医药学报)2 0 0 5 年第2 0 卷第4 期 综述 人参皂昔的免疫调节作用及其应用王卫霞 王谦2(中国中 西结合杂志社，北京1 0 0 0 9 1;2 北京中医 药大学，北京1 0 0 0 2 9)关键词:人参皂普;免疫调节;实验研究;临床应用;综述 人参(P a n a x g i n s e n g C.A.M e y.)是传统补益中药，具有补气生血、扶正祛邪等功效。人参皂昔(g i n s e n o s i d e)是人参主要的有效成分之一，按其昔元的化学结构不同，可分为人参二醇型皂昔、人参三醇型皂普、齐墩果酸型皂昔;按其在薄层色谱上 R F值的大小，分别称为 R a 类(R a l 一 6),R b 类(R b l 一 3),R f 类和R g 类(R g l 一 3)共计2 0 余种单体。现代药理学研究表明，人参皂昔具有调节机体免疫功能的作用。随着近年来免疫学的迅速发展，有关人参皂昔对免疫系统影响的基础研究和临床应用均取得了一定的进展。现将近5 年的研究概况综述如下。人参皂昔免疫调节作用的实验研究 1.体内实验研究白介素一(I L-2)能促进 T细胞增殖，活化B 细胞和巨噬细胞，巨噬细胞对免疫系统的平衡调节 起重要作用。任杰红等川研究表明，人参皂昔R g l 能增加正常小鼠脾脏、胸腺的重量，增强巨噬细胞的吞噬功能，同时能提高正常大鼠血清中I L 一及补体C 3,C a 的含量。但汉 雄等 2 通过观察人参二醇昔对上述指标的 影响来探讨人参二醇昔对实验动物的免疫促进作用，也得到了类似的结果。王 庭富 等 报道 人参皂昔R g 3 具有明 显提高 小鼠 非特异性和特异性(包括细胞免疫和体液免疫)免疫功能的作用。人参皂昔R g 3 灌胃 给药8 天(l.5-6.O m 酬 k g)能明显提高小鼠炭粒廓清速度、免疫器官重量、血清溶血素含量、脾淋巴细胞转化和荷瘤鼠自 然杀伤(N K)细胞活性，并发现人参皂昔R g 3 作用强度与剂量有一定的关系。刘靖华等叫探讨了 人参皂昔对创伤失血性休克大鼠 免疫功能的调节作用。结果表明人参皂昔(2.5 m g/I O O g)能提高创伤失血性休克大鼠脾淋巴细胞的增殖能力，用药后脾细胞I L 一产生及白介素一受体(I L-2 R)表达增加，巨噬细胞主要组织相容性复合体一 II(M H C-II)抗原表达、肿瘤坏死因子(T N F-a)释放及巨噬细胞的吞噬能力明显提高，表明人参皂昔对大鼠创伤失血性休克免疫功能抑制有一定的改善作用。严重感染时血液中T N F-a,I L-6,I L-8 等细胞因子水平明 显 增高，造 成 严重的 炎症反应。张勤等 5 观察了 人参皂昔对腹腔感染大鼠血清白蛋白及 I L-6的影响，结果显示人参皂昔可以减轻大鼠腹腔感染所致的血清白蛋白的降低及I L-6的升高，提示人参皂昔可减轻炎症反应。2.体 外实 验研 究 刘 靖华 等闭在观 察 人参皂 昔 体内 免疫调节作用的同时，用体外实验方法观察了人参皂普对创伤失血性休克大鼠免疫功能的调节作用。实验结果表明，一定浓度范围内的 人参皂昔(1 一 1 0 0 p g/m l)在体外应用对创伤失血性大鼠 脾淋巴细胞和巨噬细胞的功能均有不同程度的改善作用，表明人参皂昔对创伤失血性休克后淋巴细胞和巨噬细胞的功能有直接的调节作用。刘 轩等 6 研究表明 人参皂昔R g l 和R b l 在 体 外能抑制脂多糖(L P S)诱导小鼠肺泡巨噬细胞过度分泌肿瘤坏死因子(T N F-a)，其作用机制可能为通过阻断L P S 与肺泡巨噬细胞膜的结合，抑制L P S 诱导的细胞内I-K B的低表达，从而使T N F-a的分泌水平下降，进而发挥其抗炎免疫功能。人参皂昔R g l 在人和大鼠 体内经肠内细菌代谢后，均能转变为R h I 并被吸收人血，同时在血中还检测到R g l 的存在 。王毅等 8 探讨了 人参皂昔R g l 及其肠内 菌代谢产物R h l 对小鼠免疫细胞功能的影响，并观察了其对巨噬细胞活化的一个重要指标一氧化氮(N O)水平的影响。结果显示R g l 和R h I 均能提高巨噬细胞的吞噬能力和促进N O的释放，但R g l 和R h I 对脂多糖(L P S)诱导的B 细胞增殖均无明显作用;R h I 能促进脾细胞增殖、下调刀豆素(C o n A)诱导的T 细胞增殖。研究者认为R g l 及其代谢产物R h I 调节机体免疫功能的作用可能与其在体内直接激活T 细胞增殖、抑制活化状态的T细胞、并提高巨噬细胞吞噬及释放N O的能力等有关，其中R h l 对 T细胞的作用更强。但R h I 对T 细胞亚群的作用及R g l,R h I 对其他免疫细胞的作用还有待进一步研究。树突状细胞(d e n d ri t ic c e l l,D C)是唯一能够直接接触刺激T 淋巴 细胞增殖的细胞1 9 1，已成为当 今免疫学研究热点之 一。王 毅等 “丁 观 察了 人参皂昔R g l 及R h I 对D C 刺 激T 细胞增殖的影响，并通过观察人参皂昔R g l 及R h I 对I L-2 与植物血凝素(P H A)激活的杀伤细胞(L P A K)对人乳头瘤细胞及L 9 2 9 细胞的杀伤作用的影响，观察对L P A K抗通讯作者:王卫霞，北京西苑操场1 号2 0 0 5 年第2 0 卷第4 期中华中医药杂志(原中国医药学报)2 3 5肿瘤活性的影响。结果表明人参皂昔绳1 和R h l 均可不同程度地增强D C 刺激T细胞增殖及L P A K细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，R h l 作用与其剂量范围及细胞比例密切相关。分析R g l 及R h l 作用的不同可能与其化学结构上的差异有关。王 莎 莉等 川探 讨了 人参皂普对巨 噬细胞表达造血生长因 子的 影响。体外实验表明经人参总皂昔(1 0 一 5 0 m g/L)诱导制备的大鼠骨髓巨噬细胞(r B M M 叻 和人单核细胞株(T H P-1)的培养上清液可显著提高大鼠和人的髓系多向造血祖细胞(C F U-M ix),粒细胞和巨噬细胞集落形成单位(C F U-G M)和红细胞系集落形成单位(C F U-E)的集落产率;经人参总皂昔诱导后r B M M c p 和T H P-1 表达红细胞生成素(E P O),粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(G M-C S F),白 介素一(I L-3)、白介素一(I L-6)的蛋白水平有不同程度的提高;E P O,G M-C S F,I L-3 的m R N A水平也显著提高。提示人参总皂昔可通过直接和/或间接途径刺激造血诱导微环境的巨噬细胞，从蛋白水平和基因转录水平上促进造血调控因子的合成和分泌，进而促进各系造血祖细胞的增殖分化，推测这可能是人参调节血细胞生成的途径之一。陈 笛等!12 进行了人参总皂昔诱导淋巴细胞表达G M-C S F 的实验研究，结果显示人参总皂昔能显著刺激粒细胞-巨噬细胞系造血祖细胞(C F U-G M)增殖;同时能显著促进胸腺细胞和脾细胞的G M-C S F 蛋白和 m R N A表达，提示人参总皂昔可能通过直接和/或间接途径刺激淋巴细胞合成和分泌G M-C S F，进而促进C F U-G M的增殖分化。其他实验还分别表明人参总皂昔可能通过直接和/或间接途径促进造血 诱 导 微环 境中 的 骨 髓基 质细 胞”、人内 皮细胞和单核细胞!14 合成和 分泌G M-C S F。以上研究结果可能是人参总皂昔促进血细胞发生和促进免疫功能的部分生物学机理。人参皂昔免疫调节作用的临床应用 1.人参皂昔对恶性肿瘤的辅助治疗作用邢建华等”进行了 人 参皂昔 诱导直肠癌细胞凋亡的临床观察。治疗组(3 5 例)术前每天用人参皂昔4 0 一 6 0 m l 保留灌肠4-6 h，连续用6 一 8天;对照组用等量生理盐水同法保留灌肠，两组患者均行直肠癌根治性切除。术后用透射电镜观察肿瘤组织情况(每例在肿瘤不同部位取材不少于3 块)。结果治疗组用药后临床症状好转，2 3 例(6 5.7%)可见大部分癌细胞的超微结构形态与对照组相似，但在癌细胞间明显可见凋亡的癌细胞。对照组临床症状无明显改善，电镜下可见坏死的癌细胞，未观察到凋亡的癌细胞。提示人参皂昔对诱导直肠癌细胞凋亡有较好辅助作用。陈明伟等!16 观察了人参皂昔2 0(R)-R g 3 对肺癌的临床辅助疗效。治疗组化疗同时服用人参皂昔2 0(R)-R g 3,2 0 m g,每日2 次;对照组仅采用化疗，观察6-8 周。结果治疗组有效率明显高于对照组，生活质量有明显改善，体重增加，且心、肝、肾功能无明显变化。提示人参皂昔 2 0(R)-R g 3 对肺癌有较好的辅助疗效。在基础研究中显示的人参皂昔能增强细胞免疫、促进 I L-2 生成、增强 N K细胞活性等作用是否也出现在辅助治疗恶性肿瘤的过程中有待于进一步探讨。2.人参皂昔对慢性再生障碍性贫血的治疗作用沈一平等 7 观 察了 人参总 皂昔联 合环抱素治疗慢性再生障碍性贫血的疗效。对照组(2 7 例)单纯应用雄激素治疗，治疗组(3 0 例)在此基础上加人参总皂昔胶囊，每日1 2 0 m g,分2 次口 服;环抱素6 一 8 m g k g-d 一，分2 次口 服，连续6 一 9 个月，结果治疗组有效率(8 3.3%)显著高于对照组(5 1.9%);且治疗组中细胞抑制试验阳 性者有效率高于细胞抑制试验阴性者。表明人参总皂昔联合环抱素治疗慢性再生障碍性贫血有协同疗效，且副作用轻微、可逆，患者易于接受。3.人参总皂昔治疗中 性粒细胞减少症成熟的中 性粒细胞可分泌多种细胞因子，从而参与免疫应答的调节。周郁鸿等 8 进行了 人参总皂昔胶囊治疗中性粒细胞减少症的临床观察。治疗组(5 3 例)服用人参总皂昔胶囊，成人每日1 2 0 m g，分2 次口 服;对照组(5 2 例)服用利血生片，每日1 2 0 m g，分3 次口 服，观察4-8 周。结果治疗组总疗效、治疗后外周血白细胞改善情况及所需时间均优于对照组，随访复发率低于对照组，且毒副反应轻微。推测人参总皂昔除了对造血祖细胞有促增殖作用外，还可能通过扶正培本、增强机体免疫系统的双向调节效应，提高其祛除病邪的能力。4.人参皂昔在体外循环心内直视手术中的应用体外循环心内直视手术可使患者免疫防御系统功能降低。陈立波 等”探 讨了 人 参 二 醇 组 皂 昔(p a n a x a d i o l s a p o n in s,P D S)对此类患儿免疫功能的影响。6 0例患儿随机分为两组，P D S 组于术前2 天(1 次/日)和术前3 0 m i n，予1 5 m 岁k gP D S 加人生理盐水中静脉滴注。结果对照组术后第 1,3 天外周血T 细胞总数和辅助性T细胞明显降低，抑制性 T 细胞明显增多，血清I g G明显降低;P D S 组术后T细胞亚群及免疫球蛋白含量相对稳定。提示P D S 能够对抗大手术或严重创伤所造成的免疫功能降低，术前和术后早期或严重创伤后应用P D S，可能有益于提高机体免疫力，预防感染。小结与展望 综上所述，体内外实验研究结果表明人参皂昔具有免疫调节作用，能提高实验动物的非特异性免疫和特异性免疫功能(包括细胞免疫和体液免疫)。临床观察表明人参皂昔可改善或调节机体免疫功能状态，可用于或辅助用于免疫功能紊乱疾病。虽然目 前有关人参皂昔免疫调节作用的基础研究已做了大量的工作，但离体实验研究较多，在体研究相对较少，今后有待于加强对后者的研究，并对其作用机理作进一步探讨，如人参皂昔是否还能影响机体或体内 参与免疫的细胞分泌其他细胞因子，人参皂昔通过何种信号转导途径起作用等等。相信随着人参皂昔免疫药理作用研究的不断深人，人参皂昔将更加广泛地应用于临床以防治相关的免疫性疾病。2 3 6中华中医药杂志(原中国医药学报)2 0 0 5 年第2 0 卷第4 期参考文献1 任杰红，陈林芳，张路晗.人参皂昔R g l 的免疫促进作 用.中药新药与临床药理，2 0 0 2,1 3(2):9 22 但汉雄，刘翠霞，江南.人参二醇昔对实验动物的免疫 促进作用.湖北中医学院学报，2 0 0 3,5(1);3 63 王庭富，孟正木.人参皂昔R g 3 对免疫功能的影响.中 国药科大学学报，1 9 9 9,3 0(2):1 3 34 刘靖华，陈惠孙，胡德耀.人参皂昔对创伤失血性休克 免疫功能的调节作用.第三军医大学学报，2 0 0 0,2 2 (4):3 2 45 张勤，叶再元，杜卫东.人参皂昔对腹腔感染大鼠血清 白 蛋白及白介素-6 影响的实验研究.浙江中医学院学 报，2 0 0 3，2 7(4):6 66 刘轩，魏育林，李波.人参皂昔对脂多糖诱导小鼠肺泡 巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子的作用及机制探讨.中日 友 好医院学报，2 0 0 1,1 5(2):8 37 王毅，刘铁汉，王巍.人参皂昔R g l 的肠内菌代谢及其 代谢产物吸收人血的研究.药学学报，2 0 0 0,3 5 (4):2 8 48 王毅，姜艳，王本祥.人参皂昔R g l 及其肠内菌代谢产 物R h l 对小鼠免疫细胞功能的影响.药学学报，2 0 0 2,3 7(1 2):9 2 79 B a n c h e r v J,S t e i n m e n R M.D e n d ri t r i c c e ll a n d t h e c o n t r o l i m m u n i t y.N a t u r e,1 9 9 8，3 9 2(6 6 7 3):2 4 51 0王毅，郝任，邱全瑛.人参皂昔R g l 及R h l 对树突状细 胞刺激T 细胞增殖及L P A K抗肿瘤活性的影响.中国免 疫学杂志，2 0 0 3，1 9(4):2 4 81 1王莎莉，李静，王亚平.人参皂昔诱导骨髓巨噬细胞表 达造 血 生 长 因子 的研 究.解 剖 学 报，2 0 0 3,3 4 (5):5 0 01 2陈笛，王莎莉，王亚平.人参总皂昔诱导淋巴细胞表达 G M-C S F的实验研究.免疫学杂志，2 0 0 3，1 9(6):4 1 11 3陈笛，王莎莉，王亚平.人参总皂昔诱导人骨髓基质细 胞表达 G M-C S F的实验研究.重庆医科大学学报，2 0 0 3，2 8(4):4 0 51 4陈笛，王莎莉，王亚平.人参总皂昔诱导人内皮细胞和 单核细胞表达 G M-C S 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