儿童性早熟诊断和治疗中应该重视的问题(遗传代谢内分泌学组提供).pdf

中华 儿科 杂志 2 0 1 1年 6月第 4 9卷第 6期C h i n J P e d i a t r J u n e 2 0 1 1 V o 1 4 9，N o 6 儿童性 早熟诊 断和治疗 中应该重视 的 问题 梁雁应艳 琴 罗小平 述 评 性早熟是临床 常见的儿童内分泌疾患，对患儿生理和心理 的影响及其规范化诊 断和治疗一直是 儿科 内 分泌领域研究的热点。近年来各种环境雌激素所导致的儿童性早熟亦引起人们的重视，而 2 0 1 0年的“奶粉 致女婴性早熟”事件更使儿童性早熟成为社会广泛关注的焦点。该事件的发 生同时也反映 出非儿科 内分泌 专业医师对该病认识的不足。为规 范儿童性早熟 的诊疗，中华 医学会 儿科 学分会 内分泌遗 传代谢 学组在 2 0 0 7年即制订了 中枢性(真性)性早熟诊治指南。“奶粉事件”后，卫生部也及时组织制订了 性早熟诊 疗指南(试行)2 。但在性早熟的临床诊治工作中仍有诸多不尽如人意之处。本文拟从临床 实用角度 阐述 有 关儿童性早熟诊疗过程 中应该重视 的问题。【性早熟的诊断】上述两个诊疗指南已为性早熟的诊 治订立了较详细的标准，但在 实际应用过程 中，儿科临床 医师还存在 一些认识和处理上的不当之处，如对婴幼儿期的乳腺发育不够重视、对快速进展型青春期发育及缓慢进展型 性早熟等认识不足。以下几个方面的临床 问题应特别关注。一、性早熟的年龄界定与性发育进程 性早熟是指 男孩在 9岁前，女孩在 8岁前 出现第二性征发 育，其发病率为 1 5 0 0 01 1 0 0 0 0 。虽然近 年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现 明显提前的趋势，但女孩初 潮的年龄仅略 为提 前。有学 者提 出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不 同种族的标准。，但 目前 国际上仍 多沿用以前的定义。第二性征 出现的年龄是诊 断性 早熟的首要标 准，如 患儿提前 呈现 第二性征，其促性腺 激素释放激 素(G n R H)激发试验呈 G n R H依赖性性早熟，则性早熟的诊 断可以确定。虽然青春期发育是一个连续的过程，且具有一定规律，但其发育的进程存在明显个体差异。部分患儿虽 然在未达青春期年龄前(7 8岁)即出现性发育征象，但其性发育过程缓慢，骨龄不超过实际年龄，线性生长 亦保持在相应年龄水平，对此类患儿应坚持每 3 6个月随访 7-8 3。因为其 中一小部 分患儿在 随访过程可能 出现骨龄增长显著超过年龄增长的情况，因此，必要 时应每半年复查骨龄 以及 时发现异 常并 予以必要 的干 预。而另一部分儿童虽然在“正常年龄”(女孩 8岁后，男孩 9岁后)才开始出现性发 育，但性发 育进展迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短，生长速率增加，短期 内出现骨龄 明显超过 实际年龄，由于骨骺 早期愈合而影响最终成人身高。对于这部分快速进展型青春发育，即出现骨龄进展快速及预 测成人身高显 著受损者应按性早熟方案及时给 予干预。因此，在性早熟的临床诊 断过程 中，除注意性发 育开始的年龄，还应重视性发育的进程。二、婴 幼 儿呈现 性征 的诊 断 婴幼儿呈现 第二性征在临床 中并不少见，主要表现 为乳腺发 育、阴毛早现、阴道 流血等。阴毛早现 的儿 童若同时伴有其他雄激素过 多的表现如 阴蒂肥大、生长加速等，应注意排除先天性 肾上腺皮质增 生以及男性 化肿瘤。而婴幼儿乳腺发育则多见 于乳腺早发育(不完全性性早 熟)、Mc C u n e A l b r i g h t 综合征、外源性性早 熟等。1 乳腺早发育(不完全性性早熟)表现为单侧或双侧乳腺增大，或两侧乳腺 交替增大、消退，不伴有其他 性发育的征象，无生长加速、子宫增大、阴道黏膜的变化等。多见于 2岁前的女孩，乳腺增大但无乳头、乳晕 D O I：1 0 3 7 6 0 c ma j i s s n 0 5 7 8-1 3 1 0 2 0 1 1 0 6 0 0 1 作者单位：4 3 0 0 3 0武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 通信作者：罗小平(E m a i l：x p l u o t j h tj m u e d u e n)中华儿科杂志 2 0 1 1年 6月第 4 9卷第 6期C h i n J P e d i a t r，J u ll e 2 0 1 l，V o 1 4 9，N o 6 色素沉着加深；乳腺组织增长非常缓慢，可持续数 月才消退，甚至有部分可持续至青春期；也有患儿出现乳腺 组织消退数 月后叉复现。患儿血清黄体生成激素(L H)和雌激素水平均处于青春前期范围，但血卵泡刺激素(F S H)和抑制素 B水平可升高 l O J。G n R H激发试验 F S H可明显升高，但 L H升 高不明显。以往认为乳腺早 发育是一种完全良性的情况，患儿可有正常的青春期发育和正常的成年 身高。但 目前认 为乳腺早发育其 实 是一种不完全性性早熟，l 3 5 l 8 4 的患儿会发展成为 中枢性性早熟 。因此，对乳腺早发育的婴幼 儿，特 别是乳腺增大持 续不消退、进行性增大或消退后复现者必须定期随访，密切观察生长速率、骨龄、第二 性征发育情况等，必要 时重复 G n R H激发试验。在随访过程 中，若 出现其他性征发 育、生长加速、骨龄超前、性激素水平升 高等，则应及时评估和治疗。2 Mc C u n e A l b r i g h t 综合征以皮肤咖啡斑、性早 熟、多发性骨纤维发育不 良为特点。具有典型三联征或 两种征 象者 易于诊断，而大多患儿临床表现不典型，甚至部分患儿早期可仅 出现性早熟征象，诊 断较为 困难。该类患儿的性早熟多表现为：女孩 5岁前(0 38岁)出现乳腺发育，不规则或 间歇 出现 阴道流血且与乳腺 发育程度不相称，生长速率相对正常；血雌激素水平增 高而促性腺激素水平低下；G n R H刺激试验 L H反应低 下，呈非 G n R H依 赖性性早熟。但 随病程进展，部分女孩可转化为中枢性性早熟。M c C u n e A l b r i g h t 综合征 是由于编码 G蛋 白O r 亚基的 G N A S 1 基 因突变所致，但该基 因突变并非 出现在 患儿的所有组织中，故单纯利 用外周血进行基 因诊断时结果并不可靠。因此，临床上遇到婴幼儿乳腺早发育，伴或不伴 阴道流血，G n R H激发试验呈非 G n R H依赖性性早熟，应 注意检查有无皮肤色素斑、进行影像学检查了解有无骨纤维发育不良。若无上述表现，仍应坚持长期观察随 访，排除本病的可能。因有部分患儿骨纤维发育不 良可迟至成人期才 出现。由于患儿的性早熟为非促性腺 激素依赖性，因此 G n R H类似物(G n R H a)治疗无效，可试用来曲唑、他 莫昔芬等治疗。短期治疗效果 尚可，但长期疗效仍需观察。患儿进展 至中枢性性早熟后可给予 G n R Ha治疗。3 外源性性早熟是 由于摄入外源性雌激素引起 的外周性性早熟，可发 生女孩或 男孩乳房发育，伴 有乳 头、乳晕、外生殖器色素沉着，女孩呈现 阴道分泌物增 多，甚至 阴道 出血(与乳房发育不相称)J。部分患儿 可有明确的误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品等病史。虽然有调查认为单纯乳腺早发育 与家禽 肉的雌激素暴露有关，但迄今为止还没有关于因食物中含有雌激素 而导致假 性性早熟的确 实可信 的 报道。尽 管缺乏强有力的证据，但也有学者认 为部分植物雌激素和其他环境 内分泌干扰物(如 杀虫剂、邻苯 二 甲酸盐等)可在体 内发挥类似雌激素的作用，具有潜在的导致婴幼儿乳腺发育或性发育异常的作用 1 。三、Gn RH激发 试验 结果 的评 估 中枢性性早熟和外周性性早熟的本质区别在于下丘脑 垂体。性腺轴功能是否启动，而 G n R H激发试验 是鉴别两者的重要依据。激发 试验通常所用的刺激药物为 G n R H，所 用剂量 为 2 5 Iz g (k g次)如 用 G n R H a替代，则应有各实验 室自己的药物剂量及试验数据。由于临床上存在 多种影响 因素，故不能单纯依 据 G n R H激发试验结果进行诊断。首先，该试验应用不同的激素检测方法时，诊 断临界值不同。放免法(R I A)L H峰值 2 5 U L(男孩)或 1 5 U L(女孩)、免疫荧光法(I F M A)L H峰值 9 6 U L(男孩)或 6 9 U L(女孩)、免疫化学发光法 L H峰 值 8 U L即提 示性 腺轴启动；亮丙瑞林(1 e u p r o l i d e)3 7 5 m g注射 2 h后抽血，以 I F MA方法检测 L H 1 0 U L (女)提 示性早熟 。因此，对 G n R H激发试验结果的评估应明确所用的测定方法，对不 同的检测方法不 能采用同一临界值进行评判。在 G n R H激发试验中，F S H的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。其次，判断时尚需结合患儿性发育状态(体征及影像学检查结果)、身高和骨龄的变化等进行综合分 析。对于部分病程较短的 患儿，在乳腺开始发育的早期、未出现 明显 的生长加速、骨龄 未 出现超前 时，G n R H激发试验可能提示为非 G n R H依赖性性早熟，对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄 等，必要时应重复进行 G n R H激发试验。四、头颅影像学检查 性早熟以女孩多见，为男性的 3 2 3倍，大多为特发性 中枢性性早熟 。6 8岁开始第二性征发育的 中枢性性早熟女孩通常无中枢神经系统器质性病变，而6岁前出现性发育的中枢性性早熟女孩中，中枢神经 系统异常比例为2 0 ，且年龄越 小，影像学异常的可能性越 大 。男性性早熟患儿中，头颅 c T或 MR I 的异 中华儿科杂志 2 0 1 1 年 6月第 4 9卷第 6期C h i n J P e d i a t r，J u n e 2 0 1 l，V o 1 4 9，N o 6 4 0 3 常则更为常见，约2 3的患儿有神经系统异常，5 0 左右的患儿存在q-枢神经系统肿瘤_ 3 2。因此，对年龄 小于 6岁的中枢性性早熟女孩以及所有 男性性早 熟患儿均应常规进行头颅影像 学检查。【中枢性性早熟的治疗】中枢性性早熟治疗的 目的是抑制性发 育过程，延缓骨骼成熟和改善 最终成人 身高，避免早初潮及 由于早 熟可能引起的相关社会心理、行为问题。一般应用 G n R Ha治疗，常用的有曲普瑞林(T r i p t o r e l i n)和醋酸亮丙 瑞林(L e u p r o r e l i n)。近年来，国外 已开始应用 G n R Ha长效缓释 剂。尽 管国内外针对 G n R H a治疗的指征、用 法、疗程等均制定 了较详细的指南，在 实际临床3-作 中仍存在治疗不当以及不注重监测及随访等情况。自从 1 9 7 9年 G n R Ha用于中枢性性早熟的治疗以来，已有众多有关患儿最终成年 身高获得 改善的报道，但亦有人提出并非所有患儿均需要治疗 。对 9岁的性早熟男性患儿；8岁有第二性征快速发育迹 象的女性患儿，即线性生长、骨骼成熟和第二性征发 育均加速者；预测成人 身高矮于正常 一2个标准差积分(s o s)的患儿均应进行治疗。而对于性发育进程缓慢，骨龄增长与年龄增长一致；或 骨龄 虽然提前，但 生长 速率亦高于正常，预测成人身高不受损的患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄 变化，定期再评估治 疗 的 必要 性 。在 G n R Ha治疗的过程 中，应注意监测性发育情况、生长速率、身高 S D S以及 骨龄进展、激素水平等，以便 及时发现问题，调整 治疗方案。一般 宜每 36个月监测性发育的状 态、生长速率、身高 S D S、性激素水平。每年(或快速进展型每半年)进行骨龄评估。根据 患儿的性征发 育情况、生长速率、骨龄 变化、性激素水平等 综合判断治疗效果。治疗有效的指标为：生长速率正常；乳腺 组织回缩或 未继续增 大；男孩睾丸体积减少；G n R H刺激试验提示促性腺激素抑制。其 中生化指标为：(1)女孩基础 L H处于青春 前期水平(0 6 U L，I F MA)。(2)治疗前雌激素水平 高的女孩，治疗后雌二醇 3 6 6 p m o l L。(3)男孩 睾酮 0 6 9 4 m mo l L。(4)治疗后 G n R H激发试验 L H 2 3 U L(I F MA)。(5)亮丙瑞林 3 7 5 mg注射后 2 h，L H 6 6 U L 。在治疗的过程 中若出现 以下几种情 况，则应 注意认真评估诊断，调整 治疗方案。(1)在 G n R H a治疗的 过程 中出现阴道流血(部分 中枢性性早熟患儿第一次注射 G n R H a后可出现阴道流血)；(2)显著的生长速率 下降(2 S D S)；(3)骨龄进展迅速。总之，性早熟的诊断与治疗 需要儿科 内分泌专业 医师根据详细的病 史、性发育及进展情况、生长速率、骨 龄、性激素水平以及影像 学结果综合评定；需要 良好的实验 室质控为临床诊 断提供准确的检测结果；在 治疗 过程 中，应根据性发育情况、生长速率、骨龄及激素水平等进行疗效评估和制定随访方案。现阶段，在扩 大儿 科内分泌遗传代谢专业队伍的同时，应加强专科医生的专业培训，避免出现误诊、漏诊以及治疗不当；应进一 步完善儿童性早熟的相关诊疗制度，以指导临床 治疗，更好地为患儿服务。1 1 1 2 1 3 参考文献 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中枢性(真性)性早熟诊治指南 中华儿科杂志，2 0 0 7，4 5：4 2 6 4 2 7 中华人民共和国卫生部 卫生部办公厅关于印发 性早熟诊疗指南(试行)的通知 Z O L 北京：卫生部医政司，2 0 1 0 2 0 1 1-0 3 1 7 h t t p：ww w mo h g o v c n p u b l i e fi l e s b u s i n e s s h t ml fi l e s mo h y z s s 3 5 8 5 2 01 01 2 5 0 07 4 h t m P a r t s c h C J，H e g e r S，S i p p e 1 1 WG Ma n a g e me n t a n d o u t c o m e o f c e n tr a l p r e c o c i o u s p u b e y C l i n E n d o c r i n o l(O x f)，2 0 0 2，5 6：1 2 9 1 4 8 Ak s g l a e d e L，S o r e n s e n K，Pe t e r s e n J H，e t a 1 Re c e n t d e c l i n e i n a g e a t b r e a s t d e v e l o p me n t：t h e Co p e n h a g e n P u b e rty S t u d y P e d i a t ri c s，2 0 0 91 2 3：9 3 2 3 9 Ma HM，Du MLL u o XP，e t a 1 On s e t o f b r e a s t a n d p u b i c ha i r d e v e l o p me n t a n d me n s e s i n u r b a n c h i n e s e g i r l s P e d i a t r i c s，2 0 0 9，1 2 4：e 2 6 9-2 7 7 Ka p l o wi t z PB，Ob e r fie l d S E Re e x a mi n a t i o n o f t h e a g e l i mi t f o r d e fin i n g wh e n p u b e y i s p r e c o c i o u s i n g i r l s i n t h e Un i t e d S t a t e s：i mp l i c a t i o n s for e v a l u a t i o n a n d t r e a t me n t Dr u g a n d Th e r a p e u t i c s a n d Ex e c u t i v e Co mmi t t e e s o f t h e L a ws o n W i l k i n s P e d i a t ri c E n d o c rin e S o c i e t y P e d i a t r i c s，1 9 9 9，1 0 4：9 3 6-9 41 Mi d y e t t L K，Mo o r e WV，J a c o b s o n J DAr e p u b e r t a l c h a n g e s i n g i r l s b e f o r e a g e 8 b e n i g n?Pe d i a t ric s，2 0 0 3，1 1 1：4 7-5 1 颜 纯，王慕逖 小 儿内分泌学 2版 北京：人 民卫生 出版社，2 0 0 6：3 1 6 3 3 1 B r o wn J JWa rue GLGr o w t h i n p r e c o c i o u s p u b e y I n d i a n J P e d i a t r，2 0 06，7 3：81 _ 8 8 Br i t o VN，L a t r o n i c o AC，Ar n h o l d I J，e t a 1 Up d a t e o n t h e e t i o l o g y，d i a g n o s i s a n d t h e r a p e u t i c ma n a g e me n t o f s e x u a l p r e c o c i t y Ar q B r a s En d o c r i n o l Me t a b o l，2 0 0 8，5 2：1 8-31 Pa s q u i n o AM，P u c a r e l l i I，P a s s e r i F，e t a 1 Pr o g r e s s i o n o f p r e ma t u r e t h e l a r c h e t o e e n t r N p r e c o c i o u s p u b e y J Pe d i a t r，1 9 9 5，1 2 6：1 1 1 4 Le v i n e MA Cl i n i c a l i mp l i c a t i o n s o f g e n e t ic d e f e c t s i n G p r o t e i n s：o n c o g e n i c mu t a t i o n i n G Np h a s a s t h e mo l e c u l a r b a s i s for the Mc Cu n e Al b r i g h t s y n d r o me Ar c h Me d Re s，1 9 9 9，3 0：5 2 2-5 3 1 T e i l ma n n G，Bo a s M，P e t e r s e n J H，e t a 1 Ea r l y p i t u i t a r y g o n a d a l a c t i v a t i o n b e f o r e c l i n i c a l s i g n s o f p u b e y i n 5-t o 8-y e a r o l d a d o p t e d g i r l s：a s t u d y o f 9 9 f o r e i g n a d o p t e d g m a n d 9 3 c o n t r o l s J Cl i n E nd o c r i n o l Me t a b，2 0 0 7，92：2 5 3 8-2 5 4 4 1；4 0 4 中华儿科杂志 2 0 1 1 年 6月第 4 9卷第 6期C h i n J P e d i a t r，J u n e 2 0 1 1，V o 14 9 1 4 T e i l m a n n G，P e d e e n C B，S k a k k e b a e k N E，e t a 1 I n c r e a s e d r i s k o f p r e c o c i o u s p u b e fl y i n i n t e r n a t i o n a l l y a d o p t e d c h i l d r e n i n D e n m a r k Pe d i a t r i c s，2 0 0 6，1 1 8：3 91-3 9 9 1 5 K l e i n K O P r e c o c i o u s p u b e y：w h o h a s i t?w h o s h o u l d b e t r e a t e d?J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b，1 9 9 9，8 4：4 1 1-4 1 4 1 6 B r i t o V N，L a t r o n i c o A C，A r n h o l d I J，e t a 1 A s i n g l l u t e i n i z i n g h o r mo n e d e t e r mi n a t i o n 2 h o u r s a f t e r d e p o t l e u p r o l i d e i s u s e f u l f o r t h e r a p y m o n i t o r i n g o f g o n a d o t r o p i n d e p e n d e n t p r e c o c i o u s p u b e y i n g i r l s J C l i n En d o c r i n o l Me t a b，2 0 0 4，8 9：4 3 3 8-43 4 2 1 7 B e r b e r o g l u MP r e c o c i o u s P u b e y a n d N o rm a l V a r i a n t P u b e a y：d e fi n i t i o n，e t i o l o g y，d i a g n o s i s a n d c u r r e n t m a n a g e m e n t J C l i n R e s P e d i a t r E n d o c r i n o l，2 0 0 9，1：1 6 4 1 7 4 1 8 d e V r i e s L，K a u s c h a n s k y A，S h o h a t M，e t a 1 F a m i l i a l c e n t r al p r e c o c i o u s p u b e r t y s u g g e s t s a u t o s o m a l d o mi n a n t J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b，2 0 0 4，8 9：1 7 9 4 1 8 0 0 I 9 C h a l u m e a u M，C h e m a i t i l l y W，T r i v i n C，e t a 1 C e n t r al p r e c o c i o u s p u b e y i n g i r l s：a n e v i d e n c e b a s e d d i a g n o s i s t r e e t o p r e d i c t c e n t r al n e r v o u s s y s t e m a b n o rm a l i t i e s P e d i a t r i c s 2 0 0 2 1 09：61-6 7 2 ONg S M，K u m a r Y，C o d y D，e t a 1 C r a n ialMR I s c a n s arei n d i c a t e di nall g i r l sw it h c e n t r al p r e c o c i o u s p u b e a y A r c h D i s C h i l d，2 0 0 3，8 8：4 1 4-41 8 2 1 L a z a r L，P a d o a A，P h i l l i p M G r o w t h p a t t e r n a n d fi n a l h e i g h t aft e r c e s s a t i o n o f g o n a d o tr o p i n s u p p r e s s i v e t h e r a p y i n g i r l s w i t h c e n t r al s e x u a l p r e c o c i t y J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b，2 0 0 7，9 2：3 4 8 3-3 4 8 9 2 2 Viz m a n o s B，Ma r t i H e n n e b e r g C，C l i v i l l e R，e t a 1 A g e o f p u b e a l o n s e t a f f e c t s t h e i n t e n s i t y a n d d u r a t i o n o f p u b e al g r o w t h p e a k b u t n o t f i n a l h e i g h t Am J Hu m Bi o l，2 0 01，1 3：4 0 9-41 6 2 3 C a r e l J C，E u g s t e r E A，R o g o l A，e t a 1 C o n s e n s u s s t a t e me n t o n t h e u s e o f g o n a d o t r o p i n r e l e a s in g h o r m o n e a n al o g s i n c h i l d r e n P e d i a t r ic s，2 0 0 9，1 2 3：e 7 5 2-e 7 6 2(收稿 日期：2 0 1 1 D 4-o 2)(本文编辑：江澜)儿童细支气管炎防治学术研讨会征文通知 中华医学会 中华儿科杂志 编辑委员会与中华医学会 儿科学分会呼 吸学组拟于 2 0 1 1 年 9月在 山东省 烟台市举行“儿童细支气管炎防治学术研讨会”(项 目编号：医学会继教 备字 2 0 1 1 2 0 5号)。会议将邀请儿科相关专业领域的知名 专家，就细支气管炎定义和主要类型、在临床的重要性、感染 性细支气管炎、细支气管炎与喘息性疾病、泛细支气管炎、闭 塞性细支气管炎、嗜酸细胞性细支气管炎临床诊断要点、防 治难点和临床关注的热点问题，进行全方位讲座，同时邀请 临床医生共同讨论和交流，制定小儿细支气管炎诊治指南(或专家共识)。欢迎您赐稿。稿件 内容：(1)细支气管炎临床流行病 学；(2)细支气管炎病原学研究；(3)细支气管炎与4 J L 喘息 诊断和鉴别的经验、体会；(4)泛细支气管炎、闭塞性细支气 管炎、嗜酸细胞性细支气管炎的病例资料和诊治体会；(5)对制定细支气管炎诊治指南(或专家共识)的意见和建议。稿件要求：(1)来稿必须是国内外未公开发表过的学术 性论文。(2)请根据会议主题撰文。全文应包括大中文摘 会 议 征 文 消 息 要 1份(6 0 08 0 0字，应包括 目的、对象和方法、结果、结论 四部分)和正文(4 0 0 06 0 0 0字，应 包括 引 言、对 象和 方法、结果、讨论、参考文献)，合成一个文件。(3)请务必在全文 开始处写清文章题 目、作者姓名、作者T作单位(具体到科 室)及其地址、邮政编码，以方便邮寄会议通知。投稿方式：本次会议只接受电子邮件投稿。请将稿件以“第一作者姓名 一文章题目”的文件名(示例：“张敏敏一 肺间 质性疾病 5 0 0例临床研究”)、w o r d格式保存，再以附件形式 发送稿件至 中华儿科杂志 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