射频透热与化疗综合治疗恶性体腔积液.doc

射频透热与化疗综合治疗恶性体腔积液
410013 长沙 中南大学湘雅三医院肿瘤科
曹培国，张 隽，唐又群，姚志平，张 震，符慧群，潘宇亮

【摘要】 目的 评价热化综合治疗恶性体腔积液的疗效、毒副反应及对生活质量的影响。 方法 86例病人均是经过手术、放射治疗和（或）多程化疗后复发及广泛转移的患者，其中胸水49例，心包积液3例，腹水50例；先行穿刺引流并以单药或二联化疗药物行腔内注射，常用药物为DDP（顺铂）50～100mg，MMC （丝裂霉素）8～10mg，5-Fu （氟脲嘧啶）1.0～1.5g，THP-ADM（吡喃阿霉素）40mg，腔内化疗1～6次，平均3次；患者一般情况改善后行全身化疗，根据不同病种选择不同用药方案；每次腔内及静脉化疗后即行射频透热，2次／周，平均6次，腔内温度控制在42℃左右并维持40～60min。 结果 49例胸水CR 26例，PR 17例，有效率87％；3例心包积液均CR；50例腹水CR 24例，PR 14例，有效率76％；不同病种有效率不同，以乳腺、肺、卵巢及胃肠道肿瘤并积液者疗效较好。治疗后Karnofsky评分80～100组由0％上升到28％，60～70组由23％上升到43％，0～30组治疗前后无明显变化。与热疗相关的主要副反应为局部皮肤疼痛（17％）和皮下脂肪硬结（11％）。 结论 热化综合治疗恶性体腔积液有较好疗效，并可明显改善患者生活质量，毒副反应可耐受。
【关键词】 恶性胸腔积液； 恶性心包积液； 腹水； 热疗； 化疗； 生活质量

Treatment of malignant pleural or pericardial effusion and ascites using hyperthermia combined with chemotherapy
CAO Pei-guo, ZHANG Jun, TANG You-qun, et al. Department of Oncology, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410013, China
【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and tolerance of hyperthermia combined with chemotherapy in treatment of malignant pleural or pericardial effusion and ascites. Methods：All 86 cases were recurrent or metastatic cancer patients. 49 cases had malignant pleural effusion, 3 cases had malignant pericardial effusion and 40 cases had ascites. After drainage, one or two chemotherapeutic drugs such as DDP 50～100mg, MMC 8～10 mg, 5-Fu 1.0～1.5 g or THP-ADM 40 mg were injected into the pleural, pericardial or peritoneal cavity. By the time the patient’s symptoms such as dysponea or abdominal distention relief, system chemotherapy began. Each time chemotherapy was followed by hyperthermia which maintained the cavity’s temperature at 42℃ for 40～60 minutes. Hyperthermia was performed twice per week for 3～4 weeks( 6 times at means). Then, the efficacy, quality of life and toxicities were evaluated. Results：The response rate was 87％in 49 cases with malignant pleural effusion and 76％ in 50 cases with ascites and 100% in 3 cases with malignant pericardial effusion. The response rate was better in breast, lung ,ovarian and digestive tract cancer patients with malignant pleural effusion or ascites. After combined treatment, the Karnofsky scores rised from 0％ to 28％ at 80～100 group and from 23％ to 43％ at 60～70 group, but there was no difference at 0～30 group. The main side effects of hyperthermia were local skin pain（17％） and fat necrosis（11％）. Conclusion： Hyperthermia combined with chemotherapy is effective in the treatment of malignant pleural or pericardial effusion and ascites, and this treatment can improve the quality of life. The side effects are tolerable.
【Key words】 Malignant pleural effusion； Malignant pericardial effusion Ascites； Hyperthermia； Chemotherapy； Quality of life

恶性胸、腹腔和心包积液为晚期恶性肿瘤的严重并发症，常表现为呼吸困难、胸背胀痛、腹胀等不适，严重损害了患者的生活和生存质量，最后因呼吸、循环障碍及严重的水电解质紊乱而死亡。既往治疗恶性体腔积液的常用方法为穿剌引流、腔内局部化疗或注入生物反应调节剂等，但这些方法治疗效果常不理想且存在严重的毒副反应。2000年12月至2003年6月，我们采用局部射频透热与低剂量化疗结合的方法治疗恶性体腔积液患者86例，取得了较好的近期疗效，并明显改善了患者的生活质量，现将治疗结果报告如下：

1 材料与方法

1.1临床资料 86例恶性体腔积液患者均是经病理证实，且已行手术、放射治疗和（或）多程化疗后无效、复发或广泛转移的患者，男性46例、女性40例，年龄18～76岁、平均51岁；86例患者中并发胸水者49例、心包积液者3例、腹水者50例（共102个积液病灶），见表1。

表1 86例患者体腔积液情况（例）
病种 总例数 胸水 心包积液 腹水
乳腺癌 4 4
肺 癌 23 22 3 3
胃肠道肿瘤 21 4 21
卵巢癌 10 2 10
肝癌 7 2 6
其它 21 15 10
合 计 86 49 3 50

1.2 射频透热 采用深圳先科公司生产的SR-1000型射频热疗机，电容式射频加热，频率40．68MHz，极板直径20～30cm，胸部加热时极板置于主要胸水侧，腹部加热时以脐为中心放置极板，入射功率400～900W，反射功率控制在3%以内，每次治疗时间70～90min，2次／周，治疗次数2～20次，平均6次。
1.3 测温方法 先以猪为实验对象以热电偶测温探头进行有损测温，即将猪麻醉后将4根测温探头分别置于上、下极板表皮、直肠和肌肉组织内，加功率后观察各点温度上升情况，掌握一定规律后进行人体腔内测温，即将测温探头分别置于极板处的皮肤表面、直肠和胸腹腔内，在胸腹腔温度达42℃以上时记录下表皮及直肠温度，以后以直肠及表皮温度为准观察加温效果。
1.4 腔内化疗 与传统排尽胸、腹水的方法不同，我们采取适当引流胸、腹水或心包积液，以减轻患者呼吸困难、腹胀等症状为目的，每次引流量300～1500ml, 平均600～800ml,然后根据不同病种选择单药或二联化疗药物行胸、腹腔或心包内注射,常用药物为顺铂（DDP） 50～100mg,丝裂霉素（MMC） 8～10mg,氟脲嘧啶（ 5-Fｕ）1.0～1.5g, 吡喃阿霉素（THP-ADM） 40mg,另加地塞米松10mg行腔内注射以减轻化疗药的局部刺激，每次腔内化疗后行热疗。腔内化疗1～6次，平均3次。
1.5 静脉化疗 患者体腔积液得到初步控制、压迫症状缓解和一般情况改善后即开始全身化疗，根据不同病种选择不同的化疗方案，一般乳腺癌为CAF（环磷酰胺、阿霉素、氟脲嘧啶）、NVB+DDP（盖诺、顺珀），肺癌为EP（足叶乙甙、顺铂）、NVB+DDP，胃肠道肿瘤为FAM（氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素），卵巢癌为CAP（环磷酰胺、阿霉素、顺铂），肝癌为MMC+5-FU，鼻咽、宫颈癌为DDP+5-Fu，软组织肉瘤为IFO+ADM（异环磷酰胺＋阿霉素），胸膜间皮瘤、原发灶未明的转移癌为CAP，用药剂量为常规剂量的80%左右。具体用药方案根据每周热疗方案进行调整，原则是静脉化疗后即行热疗。
1.6 评价标准
1.6.1 体腔积液评定标准 参照Ostrowski MJ制订的标准[1]评价体腔积液的疗效。完全缓解（CR）：体腔积液完全吸收并维持1个月以上；部分缓解（PR）：体腔积液减少50%以上，症状明显改善，维持1个月以上不再抽液；稳定（SD）：体腔积液减少在50%以下，症状无改善，1个月以内须再次抽液者；进展（PD）：体腔积液继续迅速产生。CR+PR为有效。
1.6.2 生活质量改善评定标准 本文主要以体能状况改善情况来评判患者的生活质量，Karnofsky评分在80以上并维持1个月为显效，在60以上并维持1个月为有效。
2 结 果

2.1 加温效果 人体腔内测温结果见表2。加温30min后，人体表皮温度达39℃或直肠温度达40℃左右时，胸、腹腔内温度达到42℃左右，通过调整入射功率使温度稳定在这一水平并维持40～60min。
表2 人体腔内加温效果（℃）
治疗时间（分） 0 30 60
表皮 ＜29.5 38.5～40.5 39.5～40.5
直肠 36～37 39.5～41.5 40.0～41.0
腹腔 36.5～37.5 41.5～42.5 42.0～43.0
胸腔 37.0～37.5 41.5～42.5 42.0～43.0

2.2 体腔积液控制情况 86例患者中有心包积液者3例，全部CR，有胸水者49例，CR率为53%，有效率为87%；有腹水者50例，CR率为48%，有效率为76%。各病种治疗有效率不同，详见表3。
表3 热化综合治疗后胸、腹水控制情况
胸水 腹水
病种 ______________________________ ______________________________
CR PR SD PD 有效率（％） CR PR SD PD 有效率（％）
乳腺癌 2 2 100
肺 癌 14 6 2 90 1 1 1 66
胃肠道肿瘤 2 2 100 11 7 2 1 85
卵巢癌 2 100 8 2 100
肝癌 1 1 1 4 1 16
其它 6 7 1 1 86 3 4 3 70
合计 26 17 4 2 87 24 14 10 2 76
(53%) (34%) (48%) (28%)

2.3 生活质量改善情况 治疗前后Karnofsky评分对比见表4。Karnofsky评分治疗前无1例达80，治疗后显效24例，有效37例，总有效率71％。
表4 治疗前后Karnofsky评分对比
治疗前（例） 治疗后（例）
病种 80～100 60～70 40～50 0～30 80～100 60～70 40～50 0～30 有效率
（显效） （有效） （％）
乳腺癌 1 3 1 3 100
肺 癌 7 11 5 7 10 4 2 74
胃肠道肿瘤 8 7 6 6 10 1 4 76
卵巢癌 3 7 5 4 1 90
肝 癌 5 2 2 2 3 57
其 它 1 17 3 3 8 6 4 52
合计 20 50 16 24 37 15 10 71
(23%) (58%) (19%) (28%) (43%) (17%) (12%)
2.4 与热疗相关的毒副反应 局部皮肤疼痛15例（17%），皮下脂肪硬结并疼痛10例（11%），脐周水泡2例。

3 讨 论

体腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一。大量胸、腹水及心包积液可引起呼吸循环障碍，严重损害患者的生活和生存质量，积极处理恶性体腔积液就成为改善晚期恶性肿瘤患者生存期，提高其生活质量的重要举措。传统治疗恶性体腔积液的方法很多，如胸腹腔穿剌或置管引流、胸腹腔局部化疗和注入生物反应调节剂等；但反复穿剌引流增加了感染和低蛋白血症的发生率；单纯胸腹腔化疗有效率较低，胸水控制率在50％～70％，腹水控制率在50％以下；许多生物反应调节剂存在发热、胸痛、腹腔粘连等副作用［2］。有资料显示，加温可破坏细胞膜的稳定性，使膜的通透性增加，有利于化疗药物的渗透和吸收，温度的升高不仅使药物的摄取和药物反应速度加快，还可减少药物所致DNA损伤的修复，因此，热化综合有一定的协同或增效作用[3]。近年在胸、腹腔热灌注化疗方面国内外学者进行了较多的临床研究，并取得了较好的疗效。国内学者康明强等用循环胸腔热灌注方法治疗45例肺癌合并胸水患者，胸水控制率达100％，并明显改善了患者的生存质量［4］。腹腔热灌注加化疗治疗晚期播散性胃肠道肿瘤［5～6］及卵巢癌患者［7～8］，可明显延长生存期，改善患者生活质量，合并有腹水者腹水控制均较理想。但胸、腹腔热灌注化疗存在一定的胸痛、胃肠功能紊乱及肠梗阻等并发症。
射频透热做为一种无创、无明显毒副作用、疗效较好的治疗方法，无疑为晚期恶性肿瘤的治疗提供了一种新的手段。但射频透热加化疗治疗恶性体腔积液目前国内外尚未见大宗病例报告。本组86例大部分是经历过手术、放射治疗和（或）多程化疗后未控、复发或转移的患者，再次单纯化疗往往难以奏效，处理起来很棘手。笔者采用局部射频透热加化疗的方法治疗恶性体腔积液，在减少了化疗用药剂量的同时能提高有效率，笔者的研究结果显示，胸水控制率达87%，腹水控制率达76%，3例肺癌并心包积液患者其心包积液均全部吸收。
从笔者治疗结果看，不同病种治疗有效率明显不同。其中乳腺、肺、卵巢及胃肠道肿瘤合并有胸、腹水或心包积液者经热化综合治疗后可获得满意的控制率，而原发性肝癌合并有腹水者治疗效果差，可能与肝癌对化疗不敏感，且肝癌腹水产生机制有别于其他恶性肿瘤有关。在临床工作中，我们同时观察到，软组织肉瘤及放化疗后未控或复发的晚期宫颈癌合并腹水者，热化综合治疗控制腹水不理想。笔者采用适量引流胸、腹水或心包积液（减轻患者初期症状）再行治疗的方法，避免了常规排尽水后再注药所致的胸痛、缩窄性心包炎或粘连性肠梗阻的发生。
改善生活质量是处理晚期恶性肿瘤的重要目的之一。随着胸、腹水及心包积液的控制，患者呼吸困难、腹胀及各种压迫症状可得到明显缓解，生活质量可明显提高，且随着一般情况的改善，可为进一步的肿瘤治疗创造有利条件。但本组卡氏评分在30以下者经治疗后一般情况并未得到明显改善。因此，如患者一般情况太差而难以耐受治疗者，进一步的治疗可能无多大益处，甚至有可能加速个别患者的病情，临床工作中应根据患者的具体情况，肿瘤的治疗敏感性等来制订个体化的治疗方案。
虽然SR-1000型肿瘤射频热疗机采用了40．68MHZ的特殊频段，减轻了脂肪过热问题，但本组仍有10例（11%）出现皮下脂肪硬结，与国内罗京伟等[9]报导的接近。皮下脂肪硬结主要发生于皮下脂肪较厚的部位如女性病人的乳腺、下腹壁等处；有15例病人（17%）诉局部皮肤疼痛，多发生于骨性隆起（如肋弓、耻骨联合等）部位，有几例病人因局部疼痛而拒绝进一步治疗。因此，如何预防和处理皮下脂肪硬结及疼痛是今后研究的课题。
参考文献：
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［9］ 罗京伟，熊京红，徐国镇，等．射频热疗加腹腔热灌注化疗治疗晚期腹盆腔恶性肿瘤21例的近期疗效分析［J］．中华放射肿瘤学杂志，2002，11（2）：122-125．
【第一作者简介】曹培国（1965--），男，湖南新化人，医学博士，副主任医师，美国UCSF访问学者，主要从事恶性肿瘤的综合治疗临床与研究工作。

通信地址：410013 湖南省长沙市桐梓坡路 中南大学湘雅三医院肿瘤科
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