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第二章
全面质量管理（total quality management,TQM）
中心思想：全面的管理,全过程的管理，全员参与的管理，它强调用数据说话，强调质量过程控制，强调零缺点的质量控制
基本观点——四个一切一切为了顾客，一切以预防为主，一切凭数据说话，一切按P、D、C、A办事
PDCA循环：计划(plan) ，实施(do)， 检查(check)
主要工作方法：PDCA循环，质量目标管理
质量保证（quality assurance, QA）为使药品监管部门和客户确信企业能满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划、有系统的活动
质量控制（quality control, QC）为达到质量标准所采取的作业技术和活动。为了通过监视质量形成过程消除质量环上所有阶段引起不合格或不满意效果的因素
质量保证系统的目的
药品的设计与研发体现GMP要求
生产管理和质量控制活动符合GMP的要求
管理职责明确
采购和使用的原辅料和包装材料正确无误
中间产品得到有效控制
确认、验证的实施
严格按照规程进行生产、检查、检验和复核
每批产品经质量授权人批准后方可放行
在储存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施
按照自检操作规程，定期检查、评估质量保证系统的有效性和适用性
鉴别功能判定产品质量是否符合规定的质量特性要求
1.把关功能 剔除不合格品
2.预防功能 前一过程的把关是后一过程的预防
3.报告功能 检验获得的信息汇总、整理、分析后写成报告
风险评估
1.风险识别 利用各种信息和经验确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，指出将会出现的问题在哪里
2.风险分析 对已经被识别的风险及问题进行分析，进而确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时发现以及造成的后果
3.风险评价 根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，通
过评价风险的严重性和可能性从而确定风险的等级
风险控制：风险降低和风险接受
1.风险降低 降低危害的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力
风险接受在实施了降低风险的措施后，对残余风险做出是否接受的决定
2. 高风险，消除或降低风险前，不得进行任何操作
必须深入调查，查明原因，建立纠正措施，进行整改。建立长期预防措施。对纠正与预防措施要进行评估其有效性。
3.中风险，控制风险发生可能性的同时，可以继续生产，要加强培训与沟通，加强生产过程中的检查、控制，立即查明原因，采取措施进行整改。
4.低风险，可继续生产，进一步强化和规范生产操作管理，对存在的问题按照纠正措施及时给予纠正。

第三章
关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。
　企业负责人
企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。
　生产管理负责人
资质：
生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
质量管理负责人
资质：
质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：
（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；
（二）监督厂区卫生状况；
（三）确保关键设备经过确认；
（四）确保完成生产工艺验证；
（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；
（六）批准并监督委托生产；
（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；
（八）保存记录；
（九）监督本规范执行状况；
（十）监控影响产品质量的因素。
质量受权人
资质：
质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。 质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。
主要职责：
1．参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；
2．承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；
3．在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。
人是最主要的污染源和传播媒介

第四章
厂址的选择
自然环境条件选择
单考虑技术因素：气候条件是主要因素，避免设置在潮湿或干旱、少雨或沙尘暴频繁的地区。药品生产企业应选择空气条件良好、无水土污染和污染排放源的地区，所选地区应水源充足，能满足生产用水质量标准要求，并远离空气中含SO2和氯气等工业废气较多的工业区、化工区邻近铁路或公路区域扬尘较大，容易使空气质量遭到破坏，选择厂址时应避免靠近公路和铁路
厂房设计与布局 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（1）应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；
（3）生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；
（4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（5）用于上述第（2）、（3）、（4）中的空气净化系统，其排风应经净化处理；
（6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
洁净室（区）的概念 称为无尘室或清净室，是具备空气过滤、分配、优化、构造材料和装置的房间，其中特定规则的操作程序以控制空气悬浮微粒浓度，从而达到适当的微粒洁净度级别。
洁净室（区）洁净原则
进入洁净室的空气须净化并有适合的温湿度
应按生产工艺流程的要求划分洁净级别区域，分级处理
洁净室的结构、设施的安装及使用能防止非洁净空气进入
房间、走道应保持适当压力，预防、减少污染或交叉污染
人员、物质的进出与流动、越级应有预防、减少、清除污染（交叉污染）的场所与设施、控制程序
室内表面和设施应能方便、有效地得到清洁和保持
洁净室内应有能够提供满足生产操作要求，预防、减少污染（交叉污染）与差错的足够条件
实验动物的微生物学分类及其用途 按照动物的饲养方法和隔离措施保证的微生物学洁净度，实验动物分为无菌动物GF，悉生动物（或已知菌动物）GN，无特殊病原体动物SPF、清洁动物和常规动物CV五类
GF是指在无菌环境下采用无菌饲料和饮水饲养的动物，剖腹取胎后转到无菌条件隔离饲养的动物，无菌动物体内和肠道内无任何活微生物和寄生虫。该种动物主要作为体外实验的供体或进行免疫学研究
GN是指对无菌动物人为将某种已知菌投入其体内，采用与无菌动物一样条件的饲养环境饲养的动物
SPF是指体内外均无寄生虫和特定病原菌，无传染病的健康动物，非绝对无菌
清洁动物是指在常规动物基础上，排除动物间一切传染病，幼子来源于SPF级动物
CV是在自然环境中饲养、带寄生虫、细菌的动物，但无人畜共患病

第五章
设备的维护和维修
（1）设备的维修和维护不得影响药品质量。
（2）应制订设备的预防性维护(preventative maintenance)计划和规程。设备的维修和维护应有相应的记录。
（3）经改造或重大维修的设备应重新确认，符合要求后方可用于生产。
清洁作用的机理
去除设备表面残余物的方法有多种，其作用机理可概括为：机械作用，溶解，去污，化学反应。清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种。
机械作用
即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、吸及水流冲洗。
用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法难以到达的部位。
用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。
溶解
可用水或有机溶媒将残余物溶解。
可用热水（或溶媒）也可添加某些助溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、碱性残渣可用酸性清洁剂
去污
使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳化、分散等作用将残余物从设备表面去除。
化学反应
通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小分子，使其更易去除。
常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、臭氧等。
用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐和醇，使其更易溶解。
酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。
工艺用水：药品生产过程中所用到的水 ，包括自来水、饮用水、纯化水和注射用水。
自来水
一般用于冷却用水、原料药生产过程中没有洁净要求的洗涤用水等；
制药用水为以下三类：
饮用水用于制备纯化水的水源，口服剂瓶初洗，设备、容器的初洗；中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取。
纯化水用于制备注射用水、纯蒸汽的水源；非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水；注射剂、无菌药品瓶的初洗；非无菌原料药精制。
注射用水 无菌产品直接接触药品的包装材料，最后一次精洗用水；注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料药精制；无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水。

第六章
一个货位可以存放一个批号，或几个货位存放一个批号的物料（药品），但一个货位不允许存放两个和两个以上批号的物料（药品）。
物料发放的原则
三查六对原则
三查：生产或领用部门、领料凭证或批生产指令、领用器具
六对：货号、品名、规格、单位、数量、包装
四先出原则 先产先出 先进先出 易变先出 近期先出
按批号发货的原则 按物料的批，尽可能把同一批完整发出
物料与产品的返工、重新加工与回收
重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预订的质量标准
返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产 品或待包装产品、成品的部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预订的质量标准
回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作

第七章
验证 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到“预期效果”的有“文件证明”的一系列活动。
验证的分类（验证方式）p144
前验证（预验证，初验证首次验证） 同步验证 回顾性验证 再验证（复验证）
验证的分类（验证对象）
厂房设施与设备的验证 产品工艺验证 分析方法验证 清洁验证
厂房、设施与设备的验证分为四个步骤片p146
设计确认 安装确认 运行确认 性能确认 设计确认
根据药品生产工艺的要求，对药品生产所使用的厂房、设施与设备的设计方案进行确认，证明厂房、设施与设备的设计方案可达到预期结果的一系列活动。药品生产企业所用的厂房、设施与设备必须满足产能要求、环保要求、劳保要求和防止污染并便于清洗、灭菌与消毒等GMP管理要求。 因此药品生产企业在进行设计确认时，应从厂房、设施与设备建造商、生产商的资质，厂房、设施与设备的功能、材质与结构这四个方面进行考虑。
安装确认（Installation Qualification, IQ）在设备制造商的帮助下，对设备是否按设计进行制造，设备本身，包括技术资料的完整性以及设备计量及性能参数准确性、安装环境及安装过程的复合性与正确性进行确认，对设备安装后进行各种系统检查及技术资料包括标准操作规程的文件化工作。
目标：
确保设备的规格、型号、安装质量、辅助设施的配套的正确性和准确性。
性能确认（Performance Qualification, PQ）
在给定的具体工艺情况下，对设备实际生产过程中运行的稳定性、可靠性进行确认，确保设备在实际生产过程中能生产出合格产品。
考虑因素主要有：模拟实际生产情况进行，一般先用空白料进行试车，确定设备的适用性。
运行确认（Operational Qualification, OQ）
根据在安装确认中形成的各类规程的草案，对设备的每一部分和整体进行空载试验，确保设备在工作时正常运行，并且性能达到规定的技术指标。
无菌工艺验证 证明按照预定的工艺规程使用的设备和包装材料能够始终如一地生产出符合要求的无菌产品，从而确认无菌生产工艺系统的可靠性和适应性。分为两种：
1、最终灭菌工艺 先将药品的各个部分（产品、容器和密闭件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）
2、无菌生产工艺 药品的各个部分（产品、容器和密闭件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，且产品装入其最终容器后不再进行任何灭菌处理。
无菌工艺验证的方法p156
1、培养基灌装模拟试验☆
2、无物料模拟试验
3、空白物料模拟试验
4、产品物料模拟试验
培养基灌装模拟试验 ：采用正常生产的灌装程序，用培养基代替产品灌封模拟无菌灌装操作的无菌性。

第八章
文件分类： 程序类文件 记录类文件
程序类文件:技术标准(STP) 管理标准(SMP) 操作标准(SOP) 记录标准(SRP)

第九章
批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。
药品生产过程中混淆与差错的防范
生产区域要专一：同一生产区域只能生产同一批号同一规格的相同产品
生产前要检查：设备、器械、容器是否洁净或灭菌
工序衔接要合理
状态标识要明确：生产状态标识、生产设备状态标识、容器状态标识、卫生状态标识、
清场指在药品生产过程中，每批药品的每个生产阶段完成之后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设备、设施、仪器、物料等做逐一清理，以便下一阶段的生产。
清场内容:物料的清理 文件的清理 清洁卫生 规程与记录
清场规程内容：目的、要求、时间、方法、检查、记录及实施人、核对人和负责人签名并记录，企业负责人批准
P197非最终灭菌产品——冻干制剂 终端灭菌产品——大容量注射剂
最终灭菌要求：湿热灭菌灭菌时间 灭菌温度 灭菌压力
最终灭菌方法：
1.干热灭菌
灭菌柜腔室内空气循环并保持正压
高效过滤器应经过完整性测试
2.辐射灭菌
采用剂量指示剂测定辐射剂量，规定时间内达到总辐射剂量
生物指示剂：附加监控手段
辐射指示片
3.环氧乙烷灭菌
保证灭菌气体与微生物直接接触
生物指示剂
排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度
最终灭菌产品
常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂
产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物；
保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。
非最终灭菌药品用（0.22µm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内）
常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂
制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物；
保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。

第十章
质量控制实验室人员基本要求
1.质量控制实验室负责人：足够的管理资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。
2.检验人员：
学历相关专业中专以上或高中
培训经历：实践培训与考核
质量控制实验室中留样的要求（用于产品稳定性考察的样品不属于留样）
留样目的
用于药品质量追溯；
用于稳定性考察的样品不属于留样
留样范围：物料、成品
留样基本要求：
按操作规程对留样进行管理
应具有代表性，
成品留样：
每批产品均需留样；如分次包装，每次至少留一个市售最小包装
留样量至少足够两次全检量（不含无菌和热原检查）
包装形式与市售相同，原料药可模拟包装
如不影响包装完整性，每年至少目检观察一次，并做记录
发现异常情况及时调查处理，必要时召回有效期内产品，做好记录
留样储存条件应符合注册批准，保存期为有效期后一年
如企业终止药品生产，应将留样移交受权单位保存，并告知当地药监
物料留样：
用于制剂生产的每批原辅料、与药品直接接触的包装材料都应留样；如成品留样，与药品直接接触的包装材料可不必单独留样
留样量至少满足鉴别需要
留样时间至少保存至产品放行后两年
原辅料有效期短的、稳定性差的留样时间可相应缩短
储存条件应符合规定，必要时包装密封
物料放行：
质量部授权专人负责审核放行，审核内容：
是否来源于批准的供应商
是否有生产商的检验合格报告
运输是否符合要求，尤其是有特殊储藏要求的物料
包装、密封是否完好
标识信息是否完整、清晰、正确
是否用检验或核对等适当方式确认每一包装内的原辅料正确无误
储存和相关管理是否符合要求
取样是否符合取样操作规程要求
检验是否符合标准要求
相关记录是否齐全、规范
产品放行：
质量受权人负责产品的审核放行
放行的原则：药品及其生产符合注册和GMP要求
审核内容：
生产工艺和检验方法符合注册要求并经过验证
完成了必须的检查、检验，记录真实、完整、规范
生产条件和生产过程符合GMP要求
生产记录、包装记录真实、完整、规范
变更经过质量部门或药监部门批准
偏差经过调查，处理符合程序，处理方法适当
变更和偏差必要的取样、检查、检验、实验、评价已完成，可确认产品质量

第十一章
委托生产：一家厂商根据另一家厂商的要求为其生产产品，由对方贴上自己的品牌商标并负责销售的交易形态
药品委托生产：按照药品所有人提供的工艺、标准、规格，在不属于药品所有人的生产企业中生产出某一产品的全部或部分
委托生产的申报药品的委托生产申请，一般由委托生产双方所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责受理和审批。而注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请，由国家食品药品监督管理局负责受理和审批。目前疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不可以进行委托生产。 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品的委托生产按照有关法律法规规定办理。
（委托检验概念：质量检验机构或有资质的单位接受其他组织、企业或个人的委托，由委托方自行送样或由受托方组织抽取样品，以委托方的要求和药品质量标准以及国家法律法规为依据，按标准规定的检验方法，在规定的环境条件下对药品样品质量进行检验，并出具合法有效的检验报告，以便对样品或所代表的药品批的质量状况作出准确、可靠的评价结论的一种质量检验活动。）
委托检验实施条件：
药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按照药品标准项下的规定完成全部检验项目。除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托其他单位进行。药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备（如核磁、红外等），相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验

第十二章
药品的出库管理：
1.药品出库应遵循“先产先出”、“近期先出”和按批号发货的原则。
2.药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应当标明全部批号，并建立合箱记录。
3.p241药品出库时必须进行复核和质量检查，确保发运无误。
4.发运记录的栏目设置要详细、全面，便于追查每一批药品的发出情况。发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。
召回管理：
一级召回
二级召回
三级召回
使用该药品可能引起严重健康危害的
使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的
使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的
24h内完成召回
48h内完成召回
72h内完成召回
1日内备案
3日内备案
7日内备案

第十四章
生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。《药品生产质量管理规范》认证证书的格式由国务院药品监督管理部门统一规定。
国家局： 负责注射剂、放射性药品、国家局规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作，负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认证工作。
省局：本辖区内除以上品种以外药品生产企业的药品GMP认证工作。
——《药品生产质量管理规范认证管理办法》
跟踪检查：在药品生产企业《药品GMP证书》有效期内，每2年至少应跟踪检查一次。