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专家笔谈：甲状腺功能减退症诊断中需注意的问题
中国实用内科杂志 2014-04-25 发表评论 分享
作者：：第三军医大学西南医院内分泌科 张利红 陈兵

甲状腺功能减退（简称甲减）是内分泌科常见疾病，主要病因是甲状腺产生的甲状腺素无法满足机体正常代谢的需求。在美国国家健康与营养普查（NHANESⅢ）中发现大约每300名美国人中就有1例甲减患者，而且随着年龄的增加，血清促甲状腺激素（TSH）可逐渐升高，甲减发病率也呈上升趋势，且女性显著高于男性。目前临床上更多遇到的是原发性甲减患者，继发性甲减的患病率<5％。造成甲状腺素分泌不足的原因主要有甲状腺自身或下丘脑-垂体系统的病变(如垂体腺瘤)引起。原发性甲减绝大多数是由自身免疫性甲状腺炎、放射性碘治疗或手术引起。临床上一般以甲状腺发病时的年龄做为甲减的分类。甲减始于胎儿期或新生儿期者称为呆小病（克汀病）；始于发育前儿童期者称为幼年甲状腺功能减退症（严重时称幼年黏液性水肿）；始于成人期者称为甲状腺功能减退症（严重时称黏液性水肿）。未规范治疗的甲减可导致高血压、高血脂、不孕不育、认知障碍及精神紊乱等严重并发症。因此，临床上对甲减做出及时准确的诊断有助于针对性治疗。甲减的临床症状呈现多样性，绝大部分依赖实验室血清学指标检测才能确诊。
1 甲减症状学诊断
甲状腺激素参予调节机体多个关键的生理代谢步骤，因此甲减时可导致多系统复杂的临床症候群，其严重程度取决于甲状腺功能紊乱程度和甲减发生的时间。甲减的一些特异性症状包括便秘、畏寒、皮肤干燥、近端肌无力、头发变稀疏或脱落。但是，大部分其他临床症状及体征表现常是非特异性的，包括体重增加、乏力、注意力不集中、抑郁、肌肉疼痛及月经失调等（表1）。
甲减的症状可因年龄及性别的不同而存在较大差异。婴儿及儿童时期更多表现为嗜睡及生长发育受限。女性患者多表现为月经紊乱及不孕不育。老年患者中，认知能力下降可能是甲减的主要表现。对甲减症状的检查应包括甲状腺肿大、深部腱反射、皮肤干燥度、毛发稀疏及外周水肿的检查。常规心电图检查应注意是否有心动过缓及平缓的T波。此外，重症甲减患者可有心包积液、胸腔积液、巨结肠、血流动力学紊乱，甚至出现昏迷，其临床表现常与感染性休克混淆。而在甲减患者的实验室检测中可出现低钠血症、高碳酸血症、缺氧、正细胞性贫血、肌酸激酶升高、高催乳素血症和高脂血症。
2 甲减的筛查与实验室诊断
美国甲状腺学会（ATA）及内分泌学会（AACE）推荐从35岁起每5年对成人筛查1次甲状腺疾病，特别是女性更应进行筛查。笔者认为，对于甲减的诊断应包括3个步骤：首先确定甲状腺功能存在减退，其次对疾病部位进行定位，然后查明病因指导治疗。临床医生对有甲减相关症状的疑似患者，应提高警惕，及时推荐患者筛查血清学指标，从而明确诊断。值得一提的是，新生儿及儿童的甲减诊断较为困难，患儿无法自主就诊或清楚表达临床症状的有无，因此对儿童患者应做到细致观察其生长发育、面貌、皮肤、饮食等各方面情况，及时进行实验室检查。因为对呆小症的早期及时诊断及治疗可尽量避免或减轻儿童永久性的智力及发育缺陷。
目前临床上对甲减的诊断仍主要依靠实验室检测血清学指标[TSH，血清游离甲状腺素（FT4）等]，其中最重要也最敏感的指标仍是血清TSH的检测。美国国家临床生化委员会根据甲状腺功能正常志愿者筛查的结果显示，血清TSH的正常范围95％位于0.4~2.5mU/L之间，但如果使用2.5mU/L 作为正常上限的话会增加诊断的假阳性，也有文献使用5.0mU/L或5.5mU/L作为正常值上限，不同的正常值参考范围可能因人种、地区及检测方法不同而异。最新的美国内分泌学会发布的指南中，推荐在摄入碘充足的地区TSH的正常上限为4.12mU/L，本文沿用此参考标准。除消耗性甲减及甲状腺素抵抗外，不管何种类型的甲减，血清总甲状腺素（TT4）及FT4均可降低。如果TSH水平升高，应该复查FT4来辅助诊断。如果存在血清TSH升高而FT4降低，则可确诊为原发性甲减。然而FT4在正常范围时，则提示存在着亚临床甲减。如果血清FT4较低，并伴有正常(或降低)的TSH时，提示存在继发性甲减，常为下丘脑-垂体调节障碍所致。Roelfsema等研究发现，TSH的分泌在男女之间并无差别但存在昼夜差异，早晨分泌水平可出现一定程度降低，在实验室检测过程中，应考虑到这些因素的影响，以求全面反映患者TSH分泌的的真实水平。FT4的检测通常使用自动化的免疫化学方法，在大多数情况下这类方法的结果都较为准确。然而，在某些疾病患者中，结合蛋白存在异常类型或数量时，可能通过免疫化学的方法检测FT4存在着干扰。而这些问题可以通过平衡透析检测TT4的方法来克服。其他如促甲状腺素释放激素试验（TRH兴奋试验）有助于确定病变位于下丘脑还是垂体，在考虑下丘脑-垂体调控功能紊乱所致甲减时，可考虑此项检测辅助诊断。
3 特殊类型甲减的诊断
亚临床甲状腺功能减退定义为T3和T4正常，而TSH轻微高于正常值范围，通常介于5~10mU/L。亚临床甲减是一种生化指标上的诊断，其特点是正常FT4伴有升高的TSH，患者可有（或无）甲减相关的临床症状。在一项包含107例患者（>55岁）的前瞻性研究中，初始TSH为10~15mU/L的患者与进展为显著性甲减有着强烈的相关性。甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高时也可增加进展为甲状腺功能减退的危险度，即使是TSH<10mU/L也有相应的风险。因此，应该对以下人群考虑甲状腺素治疗：初始TSH> 10mU/L、甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高、有提示甲减的相应症状且TSH在5~10mU/L以及妊娠或计划妊娠的女性。黏液性水肿昏迷是原发性甲减的一种罕见但非常严重的表现，多见于年龄较大且长期未进行规范治疗的老年患者。值得一提的是，出现黏液性水肿昏迷常表示甲减引起了严重的生理失代偿，其在美国人群中的年发病率约为0.22/百万。昏迷大多在寒冷季节发病，受寒及感染时最常见的诱因，其他如创伤、麻醉、镇静剂使用等也可诱发。嗜睡、认知功能障碍、精神病及体温过低(常<33℃)是黏液性水肿昏迷的标志特征，同时可伴有低钠血症、肺通气不足及心动过缓等，常危及患者生命。因此对有长期甲减病史的老年患者，一旦出现嗜睡或体温过低情况，一定要高度警惕黏液性水肿昏迷的发生，及时进行处置。
妊娠期间机体对甲状腺分泌激素的需求是增加的。在Alexander等开展的前瞻性研究中，85％的妊娠女性对甲状腺激素的需求增加量中位值为47％。这些患者在妊娠第5周应补充甲状腺素。最新的AACE指南强调妊娠女性和非妊娠女性的TSH存在差异，应根据妊娠期的具体TSH值进行调整。如果没有实验室提供的妊娠期具体参考范围，应采用以下正常参考上限：妊娠早期2.5mU/L；妊娠中期3.0mU/L；妊娠晚期3.5mU/L。
4 问题及展望
甲减是临床上的常见疾病，早期及时的诊断有助于指导规范性的治疗。甲减的临床表现呈多样性，特异性较差，目前仍主要依靠实验室的血清学检测指标（TSH、FT4 等）确诊。这些检测指标的正常值参考水平因地区人群而有所差异，仍需要开展大范围的流行病学筛查来获得更准确的数据。未来的研究更应关注甲减的特殊类型及相关严重并发症，以求更好的临床治疗来改善患者的症状及生活质量。

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关键词： 甲状腺功能减退症 甲减 诊断 TSH