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血清同型半胱氨酸检测的临床意义

　　血清同型半胱氨酸(Hcy)是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，可能是动脉粥样硬化等心血管疾病发病的一个独立危险因子。Hcy水平升高被认为是动脉粥样硬化性疾病独立的渐进性致病因素，血浆中同型半胱氨酸含量与遗传因素、营养因素、雌激素水平、年龄因素等有关，

　　同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)， Hcy的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所不同，一般正常空腹血浆总Hcy水平为5～15μmol/L。研究表明：Hcy每升高5umol/L脑卒中风险升高59%，缺血性心脏病风险升高32%；Hcy每降低5umol/L脑卒中风险降低24%，缺血性心脏病风险降低16%.Hcy水平与心血管事件风险呈正相关。引起血清同型半胱氨酸升高的主要原因有遗传和环境营养两种因素：

　　遗传因素主要是一种命名为N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致同型半胱氨酸血症。现在已经证明N5甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷，在体内叶酸缺乏的情况下，可以引起同型半胱氨酸浓度的明显升高。由遗传缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低，可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。

　　环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、B12缺乏，这些因子在同型半胱氨酸代谢反应中为必需因子，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。中国人的饮食习惯吃煮熟的食物(叶酸主要存在于蔬菜、肉类、动物肝脏等)，食物在煮熟的过程中90%以上的叶酸被破坏，导致中国人普遍的叶酸缺乏，许多研究已经证实冠心病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12水平下降

　　治疗:补充叶酸、B6、B12治疗高Hcy血症非常简便，只需在日常膳食中补充叶酸、维生素B6和B12通常能降低Hcy水平。对于高Hcy的人群建议少吃动物蛋白多吃植物蛋白。鉴于慢性肾功能衰竭患者合并高Hcy血症的特点，其正常血浆水平的叶酸、B12对Hcy代谢是不够的，增加了患者心血管的发病率和病死率。服用大剂量叶酸、VitB6、VitB12可降低血Hcy浓度；尤以大剂量叶酸(＞15mg/d)治疗才能有效降低Hcy水平，通过血液透析、腹膜透析、肾移植也可治疗慢性肾功能衰竭患者的高Hcy血症，但均不能使其降至正常水平。

　　值得注意的是新的《高血压指南》中提出H型高血压(高血压伴随高同型半胱氨酸血症)概念，高血压如果合并高同型半胱氨酸是脑卒中最重要的危险因素。根据病因，H型高血压治疗也应当双管齐下—降压、降同型半胱氨酸。

为降低心脑血管疾病的发病率，我们建议40岁以上人群都应该定期检测血清同型半胱氨酸含量。对于高Hcy人群还要注意一定的饮食结构。

检验科生化室新增项目-血同型半胱氨酸测定
同型半胱氨酸是目前全世界最为关注的有关心脑血管疾病独立强危险因子的新的检测指标,因此很多大型综合性医院和心脏专科医院已将它列为心脑血管疾病的常规检测项目，并得到了临床医生和社会公众的广泛关注和认可。鉴于恶性肿瘤患者病情的复杂性，因此我院检验科追踪科学发展前沿，在临床常规心功能检测中开展血同型半胱氨酸的检测，将对我院肿瘤患者的心脑血管疾病病情的预防、诊断和治疗提供重要参考。

1.同型半胱氨酸的代谢过程
　　同型半胱氨酸(高半胱氨酸,Hcy)是含硫氨基酸，在细胞内蛋氨酸脱甲基生成。同型半胱氨酸经甲基化生成蛋氨酸，此过程需活性维生素B12及四氢叶酸作为辅助因子参与。同型半胱氨酸也可经转硫通路生成半胱氨酸，此过程需胱硫酶合成酶参与，磷酸吡哆醛(活性维生素B6)为其辅助因子。当同型半胱氨酸代谢受阻，同型半胱氨酸就在细胞内积聚，并进入血液循环。还原形同型半胱氨酸在血中仅占1%，大部分以氧化型存在，其中80-90%与蛋白结合，5-10%与同型半胱氨酸自身结合(HCY-SS-HCY)，另外5-10%与半胱氨酸等结合形成混合型同型半胱氨酸二硫化物(CY-SS-HCY)。通常测定血中总同型半胱氨酸含量(tHCY)。

2. 发病机制
　　高胱氨酸尿症患者尸检病理可见动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏，疏松结缔组织增生，间质细胞部分溶解，线粒体破坏。同型半胱氨酸水平升高引起动脉粥样硬化和冠心病的作用机制可能有以下几种。

2.1内皮毒性作用

　　同型半胱氨酸可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。机制可能是：(1)自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。(2)一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子(EDRF)产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。(3)内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。(4)改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。

2.2刺激血管平滑肌细胞增生

　　同型半胱氨酸可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。与fos基因、ras基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。

2.3致血栓作用

　　Hcy促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。

2.4脂肪、糖、蛋白代谢紊乱

　　动脉内皮损伤，Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，Hcy可促进低密度脂蛋白氧化。

3.同型半胱氨酸检测的临床意义
　　同型半胱氨酸是一个近年新发现的反映身体健康状况十分重要的指标，对预测心脑血管病、恶性肿瘤、老年性痴呆等多种疾病的发病危险具有重要意义。

3.1冠动脉疾病与同型半胱氨酸

　　McCully于1969年最先将极度同型半胱氨酸血症(tHCY浓度100-450umol/L)与动脉粥样硬化疾病相联系，极度同型半胱氨酸血症是由于参与同型半胱氨酸代谢的转甲基或转硫作用的酶缺陷所致，常见的有胱硫酶合成酶及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷，极度同型半胱氨酸血症病人有早发性动脉粥样硬化，动静脉栓塞及智力障碍。近年来，人们开始注意同型半胱氨酸与心血管疾病的联系。大量的实事表明轻微到中度同型半胱氨酸血症(tHCY浓度≥12umol/L，但≤100umol/L)是动脉粥样硬化所致心血管疾病最广泛、最强的独立的致病因素。1997年人群调查表明，人群tHCY浓度偏高的地区，心血管疾病所致的死亡率增加。1998年对血浆tHCY浓度不同的人研究发现tHCY≥15umol/L较之于tHCY≤10umol/L人群危险系数增加到1.4。1998年对21520位年龄在35-64之间没有缺血性心肌病(IHD)的人群研究，IHD死亡率差异比(odds ratio)由1 (tHCY<10.25umol/L)增至1.43 (tHCY介于10.25与12.32umol/L)、1.46 (tHCY介于12.33与15.16umol/L)及2.90 (tHCY浓度>15.16umol/L)。每增加5umol/L tHCY，缺血性心肌病危险性增加33%，且与血中胆固醇增加0.5nmol/L危险性相当。同时发现冠状动脉粥样硬化心脏病人同时伴有tHCY升高，死亡率增加。慢性肾病病人，排泄HCY功能降低，血中tHCY增加，引起动脉粥样硬化，心血管疾病死亡率增加。3.2同型半胱氨酸与血栓形成

　　同型半胱氨酸通过产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞，改变凝血因子功能，增加血栓形成倾向。同型半胱氨酸可使小动脉血管易于栓塞及促进血管平滑肌细胞增殖参与粥样硬化形成。同型半胱氨酸活化形式(Homocystein thiolactone)可促使血小板聚集，并可与载脂蛋白B形成致密的复合物易于被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积。同型半胱氨酸能增强其它心血管疾病危险因素如胆固醇、高血压及吸烟对心血管的损害。

　　通过上述机制，同型半胱氨酸促进动脉粥样硬化及血栓形成，使心血管疾病发病率及死亡率增加，血中同型半胱氨酸浓度升高(tHCY≥12umol/L)是冠心病、中风、外周血管粥样硬化及动静脉栓塞的危险因子，血中同型半胱氨酸升高使心血管疾病发病率及死亡率增加，因此测定血中tHCY浓度在临床上意义十分重要。

3.3同型半胱氨酸与肾功能衰竭

　　进行血液透析的肾病患者，其血中同型半胱氨酸水平可达到正常人的2～4倍，且发生血管栓塞性症状的几率显著增加。

3.4同型半胱氨酸与药物摄入

　　一些药物如卡马西平、异烟肼，以及一些疾病如恶性肿瘤、银屑病、甲状腺功能低下等，也可导致同型半胱氨酸的增高

3.5遗传和营养因素所致高同型半胱氨酸血症

　　同型半胱氨酸在体内的分解代谢，受两方面因素影响最大。一是与先天遗传有关的某些生物酶的缺乏，另一个就是体内叶酸、维生素B6、维生素B12等营养元素的缺乏。这两种缺乏都会影响同型半胱氨酸转化为其他物质，导致高同型半胱氨酸血症。

3.6同型半胱氨酸与妊娠

　　同型半胱氨酸与与妊娠高血压综合症相关，妊娠中期同型半胱氨酸水平可作为早期妊娠高血压综合症的指标；在体外研究发现，高浓度的同型半胱氨酸具有胚泡毒性，从而导致畸胎发病率增加；高浓度同型半胱氨酸还可引起绒毛膜绒毛细胞血管病因而导致复发性早期流产。

3.7同型半胱氨酸与老年痴呆

　　  研究表明，血浆同型半胱氨酸水平超过正常值一倍，患老年痴呆的危险性增加一倍，究其原因可能包括如下两条：其一是同型半胱氨酸水平升高，影响了神经递质、磷脂等的甲基化；另一种观点认为同型半胱氨酸通过神经毒性氧化作用引起DNA损伤促进细胞凋亡。

4.血浆同型半胱氨酸的正常值和病理值
4.1.空腹血浆总同型半胱氨酸水平正常值为5-15μmol/L

4.2.理想值：<10μmol/L

4.3.高于15μmol/L被认为是高同型半胱氨酸血症

5.影响因素　　
5.1性别和年龄

　　血浆总高半胱氨酸水平存在男女性别差异，可能与雌激素调节Hcy的代谢有关，研究发现女性的水平低于男性。Jacobsen等人应用HPLC检测健康男性血浆总Hcy水平为9.26±1.88μmol/L，女性水平为7.85±2.29μmol/L。绝经前女性水平(8.9±1.0μmol/L)低于绝经后女性水平(10.2±2.5μmol/L)，因此有人认为绝经前女性较低的同型半胱氨酸水平为防止动脉粥样硬化和心血管疾病的预防因素之一。年龄越大其高半胱氨酸水平越高。

5.2饮食和药物

　　高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引起Hcy水平升高，蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，往往有助于降低Hcy水平。药物中如长期口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏，氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷等抗肿瘤药物由于抑制叶酸代谢可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血浆Hcy水平。

5.3某些疾病状态

　　慢性肾功能不全患者血浆Hcy水平升高，并且与血清肌酐值呈正相关。接受肾脏移植的患者测定Hcy水平也高于正常对照组。甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣等患者均可有轻中度高半胱氨酸水平升高。

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