医用生物降解塑料.pdf

综述文章编号:100523360(2004)20220053205医 用 生 物 降 解 塑 料刘志民,牛艳华,吴智华(四川大学高分子科学与工程学院,四川 成都610065)摘 要:综述了医用生物降解塑料的降解机制、种类及发展趋势。关键词:生物降解塑料;降解;医用中图分类号:TQ32 文献标识码:A收稿日期:2003208221前言 医用生物降解塑料是生物医用材料中最重要的一类,是指那些在植入人体并经过一段时间后,能逐渐被分解或破环的塑料。被植入的这种异物在完成使命后,会自动分解成无毒无害的物质,从体内排出。此类塑料是适应医学应用的需要而发展起来的。许多医学植入装置(如矫形装置和药物控释制剂等)只是短期或暂时起作用,若作为异物继续留在体内,就有长期释放毒性的潜在危险,需要手术取出。此外,近年发展起来的组织工程,对于细胞构成复合体的生物材料要求更高。而生物降解塑料在体内生理环境下可逐步降解或溶解并被机体吸收代谢,因此不需要再次手术取出;此外,大部分医用生物降解塑料的组成单元或降解产物是生物体内自身存在的小分子,比非降解材料具有更好的生物相容性和生物安全性。医用生物降解塑料是近30多年迅速发展的新兴材料。自1967年,Schmitt,E1E11首先获得可吸收缝线专利开始,尤其近10多年,随着药物控释和组织工程技术的发展,医用生物降解塑料得到迅速发展,其应用范围涉及到几乎所有非永久性的植入装置(表1)。1 降解机制 医用生物降解塑料在体内的降解和吸收是受生物环境作用的复杂过程,包括物理、化学和生化因素。物理因素主要是外应力,化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用,生化因素主要是酶和微生物。由于植入体内的塑料主要接触组织和体液,因此水解(包括酸碱作用和自催化作用)和酶解是最主要的降解机制2,3。表1 医用生物降解塑料应用类别及实例应用类别应用实例心血管植入物心脏合瓣膜、血管植入物、起搏器、支架整形和重建植入物丰乳或重建、上颌面重建矫形外科假肢髋关节、骨折固定、人工骨眼系统隐形眼镜、人工晶体牙科植入物义齿、防龋涂料神经植入物脑积水分路、蜗状植入物体外循环装置氧合器、透析器、血液分离器导管导尿管、脑积液导管药物释放控制装置片剂或胶囊涂层、经皮体系、微囊植入物普通外科缝线、外科制品、粘合剂、血液代用品诊断制品免疫微囊111 水解机制 塑料在生物中的降解,首先被水解或氧化降解为小分子,然后再被吸收排泄。大量研究表明,医用生物降解塑料的降解主要是水解。水解降解过程可以被酸、碱或酶催化。高分子量固态塑料装置从植入体内到消失,是由不溶于水的固体变成水溶性物质,这个过程称为溶蚀。植入装置溶蚀,宏观上是装置整体结构被破坏,体积变小,逐渐变为碎片,最后完全溶解并在植入部位消失;352(Sum1160)April 2004塑 料 科 技PLASTICS SCI1&TECHNOLOGY微观上是大分子链发生化学分解,如分子量变小、交联度降低、分子链断开和侧链断裂等,变为水溶性的小分子而进入体液。上述过程是降解的第一阶段。第二阶段是吸收阶段,即进入体液的降解产物被细胞吞噬并被转化和代谢4。112 酶解机制虽然降解塑料前期的水解过程不一定需要酶参加,但水解生成的低分子量聚合物片断可能需要通过酶作用转化为小分子代谢产物。普遍认为酶解和酶促氧化反应是塑料在体内降解吸收的重要因素,酶在一定程度上影响降解机制和速度。以下是几种可能的酶作用机制5,6。11211 酶促水解机制 对易于水解的聚合物,在体内可能同时存在单纯水解和酶催化水解两种作用。酯酶促进聚脂分解,而水解酶可促进易水解聚合物的降解。容易被水解酶降解的聚合物由聚酯、聚酰胺、聚氨基酸、聚-氰基丙烯酸以及某些聚酯型聚氨酯。11212 酶促氧化机制 对一些非水解性塑料,另一可能的降解机制是酶催化的氧化。组织学研究已经证实,材料在体内最后是通过吞噬细胞和巨细胞内吞作用而吸收代谢的。2 影响塑料降解的因素表2 影响塑料降解的可能因素 因素分类 具 体 因 素材料因素化学结构:水解性、亲水性、离子强度等构型:光学异构体、立体规整度形态:结晶型或无定性以及结晶度大小分子量:分子量大小、分子量的多分散性形状:比表面积的大小低分子物的存在:自催化作用植入部位的环境因素体液:pH大小、金属离子酶:种类和浓度吸附物质的种类物理因素外应力的存在、消毒方式、保存历史上述诸因素中起决定作用的是材料本身的化学结构,其中聚合物主链的易水解性和单体的亲水性是最主要的因素。已知与杂原子(氧、氮、硫)相连的羰基是非常容易水解的键,因而聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐和聚脲都是容易降解的聚合物。此外,聚醚、聚甲醛、纤维素、聚丙烯腈、聚磷酸酯以及聚-氰基丙烯酸酯等主链或侧链含有杂原子的聚合物在某些条件下也可以水解,因此也被列入可降解材料。除主链结构外,降解速度极大程度上与材料对水的渗透性有关。聚合物的亲水与亲脂性是由单体的化学结构和性能决定的,因此单体的亲水性对聚合物的降解有决定性影响。3 医用生物降解塑料的分类表3 医用生物降解塑料的分类分类依据类 别 细 分 类 别来 源天然生物降解塑料聚酯类、聚酸酐类、聚酰胺类、聚原酸酯类、聚-氰基丙烯酸酯类、聚磷腈等合成生物降解塑料多糖和蛋白质311 天然生物降解塑料 天然生物降解塑料是指来源于动植物或者人体内天然存在的大分子,是人类最早使用的医用材料,具有良好的生物相容性,几乎都可降解且降解产物无毒。作为医用的天然塑料,还需要具备以下条件:原料来源丰富,便宜易得;可用常规方法加工成型;具有与合成材料相当的物理力学性能;不引起异体免疫反应。迄今为止能完全满足这些条件的天然材料很少,但一些天然材料经过适当的化学改性或与合成材料复合便可以广泛应用于临床医学中。典型的材料有胶原蛋白、纤维蛋白、甲壳素、壳聚纤维素衍生物。主要用做可吸收缝线、药物控释载体、人工皮肤、组织修复和替代、组织隔离膜等。312 合成生物降解塑料 与天然塑料相比,合成塑料具有原料来源丰富、结构和性能可人为地修饰和调控等优点,近20年来发展迅速。这类塑料从化学结构上分,主要有三类:侧链带有易水解基团的聚合物,水解后生成羟基、羧基等亲水性侧基,这些新的基团使聚合物变的易溶于水;立体交联固化的水溶性高分子,植入人体内交联基团被水解,还原为水溶性聚合物;主链中含有易水解链段的聚合物,这些链段被水解后,大分子链断开,降解为溶于水的齐聚物或单体。第三类是研究最多而且用途最广的可降解生物材料。其优点是:原始分子量可以很高,有良好的力学性能;随着聚合物水解变为水溶性片断后,逐步从体内排出,具有可预测的降解吸收速度。这类材料在医药和外科中已有多方面的应用。45刘志民,等 医用生物降解塑料4 典型的合成生物降解塑料411 聚羟基乙酸和聚乳酸 聚羟基乙酸(PG A)和聚乳酸(PLA)是最典型的合成生物降解塑料。PG A由乙交酯开环聚合制取,降解后生成羟基乙酸;PLA由丙交酯开环聚合制备,降解后生成乳酸。由于乳酸和羟基乙酸都是体内三羟酸循环的中间代谢物,且吸收和代谢机理已经明确其具有可靠的生物安全性,因而聚乳酸和聚羟基乙酸作为第一批可降解吸收材料被美国FDA批准用于临床,是迄今研究最广泛、应用最多的合成生物降解塑料。41111 聚羟基乙酸及其共聚物PG A可熔融纺丝加工成高强度纤维,开始是专为可吸收缝线而研究的,由它制成了第一个合成可吸收缝线“Dexon。Dexon在体内两周后仍能保留50%以上的原始强度,4个月左右可完全吸收。用PG A制作的内植骨钉已有商品;也有人研究用PG A纤维编织人工血管和组织修复网架;还试用PG A制作内置血管夹和吻合钉,但都未成功,主要原因是它们过早失去强度7。由于高结晶度和难溶解性,PG A均聚物不适于做药物控释载体。以PG A为主结构与其他聚合物共聚可大大改善物理性能。最成功的共聚物是羟基乙酸与乳酸形成的无规共聚物(PLG A)8,可在较低温度下加工成纤维,因此更有利于制作手术缝线。用它制成的第二代合成可吸收缝线在体内维持有效强度的时间增长,而完全吸收的时间变短(90天可完全吸收),是更优良的可吸收缝线。PLG A的性能和组成关系具有重要的理论和使用意义,其性能变化与组成不是简单的线性关系9,因为两种单体无规共聚破坏了原均聚物的分子规整性,结晶度大大降低乃至完全失去结晶性。组成各为50%的共聚物分子,达到最大限度的无规结构,完全变成无定形态,因此各种性能变化出现转折。例如,在50:50时降解速度最快,比两个均聚物降解速度快得多。PG A均聚物不溶于普通溶剂,但当PLG A中G A的比例降低到50%时,共聚物可溶于一般的有机溶剂10,11。41112 聚乳酸及其共聚物 聚乳酸有两种立体规整型构型,右旋聚乳酸和左旋聚乳酸,前者具有优良的力学性能并且降解吸收时间很长(一般3315年),适用于承载的装置,是制作内植骨固定装置的理想材料。后者分子中的不对称碳链为非规整结构,是无定性共聚物,降解和吸收速度较快,一般为36个月,有利于药物均匀分布在基质中,适用于药物控释系统,主要做药物控释的载体和软组织修复材料。人们已经在人和动物体内的不同部位(皮下、肌肉、静脉和骨内)以不同形式(如微粒、纤维、棒、膜等)深入研究了PLA、PFA均聚物以及两者共聚物的生物学性能12。这些材料都呈现出良好的生物相容性,此外,还具有可调节的物理和力学性能,即通过两种单体的无规共聚、嵌段共聚以及通过选择不同的立体异构和不同配比,可得到一系列性能随结构变化的材料13。412 聚已内酯 聚已内酯(PCL)商品首先是由Union Carbide推出,作为工业聚氨酯原料和可被生物降解的一次性容器。美国的Pitt14于70年代初提出用PCL作为药物控释载体,并对其药物通透性和生物降解性进行了系统研究。近30年的研究表明,聚已内酯及已内酯单体都无毒并具有良好生物相容性,PCL在生理环境中可水解降解,低分子量碎片可被吞噬细胞内吞并在细胞内降解,与PG A和PLA有类似的组织反应和吸收代谢过程。PCL与PLA共聚或共混后降解速度明显加快。Pitt14等人详细研究了共聚物的降解行为,发现它的降解速度随共聚物中乳酸组分的增加而加快。PCL的一个重要特征是对小分子药物有很好的通透性。在生物降解聚酯材料中,PCL的药物通透性最好,例如15对于孕酮的通透性,PCL是PLA的105倍。由于PCL兼具有可生物降解性和良好的通透性,所以主要用作控释载体,特别是作可溶蚀的扩散星控释装置;另一个重要的应用是可降解长效抗生育制剂;还可制成微球、微胶囊、膜、纤维、棒状以及纳米离子等制剂。PCL可与其它聚酯嵌段和接枝共聚,形成具有多组分微观相分离结构特征的聚合物。例如16PCL与聚乙二醇或聚四氢呋喃共聚生成两亲性嵌段共聚物,用于改善共混体系的界面作用,使本来不能共混的两组分形成均匀的多相共混体系,赋予材料特殊的物理和力学性能。413 聚-羟基丁酸酯和羟基戊酸酯 这类聚合物是由微生物合成的可降解聚酯的典型55刘志民,等 医用生物降解塑料例子,具有很好的生物相容性。它们属于聚羟基烷基酸酯(PHA)家族。聚-羟基丁酸酯(PHB)是这个家族中结构最简单也是研究最多的一种。PHB在体内可降解为D-3-羟基丁酸,后者是人体血液中的天然物质,这也是PHB作为生物材料的重要原因。PHB均聚物是高结晶态和强疏水性材料,在体内降解很慢,完全吸收需要几年时间,性能非常脆,一般没有实用价值。PHB与聚羟基戊酸酯(PHV)的共聚物是具有低结晶度、高柔软性并易于加工的材料,使用价值很高。PHBPHV共聚物已经有产品出售,商品名为Biopol。Biopol是一系列不同材料组成的,其中PHV的含量最高不超过30%,PHBPHV为8911的共聚物是强度和韧性达到最佳的匹配,能满足许多不同使用的需要17。这类聚合物正在研究的医学应用包括药物控释、缝线、人工皮肤等18。414 聚酸酐 聚酸酐首次问世是1909年,由于容易水解,未获应用。然而正是因为它具有水解不稳定性,80年代以后被成功地用来开发可降解的植入医用材料。1983年,Langer19提出用聚酸酐作药物控释基质,并对其性能和应用进行了深入研究。聚酸酐是以表面溶蚀方式降解的材料,即当材料的憎水性很强时,水分子很难渗透进材料的内部,只有材料表面的分子有机会与水接触。此时,如果大分子链中含有极易水解的化学键,则与水接触的表面分子很快降解,形成一层一层从外到内的溶蚀形式20,21。聚酸酐的生物相容性很好,主要用于药物控释载体22。由于水分子不渗透,聚酸酐能很好地保护包埋的生物物质不受体内环境的破坏,因此特别适于释放不易扩散的大分子生物活性药物,如蛋白、多肽等。聚酸酐可用于pH响应性智能释放体系,也可以通过加入适当的酸性或碱性助剂调解降解速度及药物释放速度。到目前为止,聚酸酐主要用于制作表面溶蚀型控释制剂。5 发展趋势511 加快生物降解材料的实用化进一步改善已经用于临床的材料架构,以适应更多的需要。例如随着药物控释和组织工程的发展,需要使已有的生物降解塑料(如聚乳酸和聚羟基乙酸)具有反应活性和亲水性。深入研究正在向临床应用过渡的塑料的降解行为、毒理学行为及其他相关性能,使其尽快达到实用水平。512 具有特殊性能的塑料 设计和合成新的具有特殊性能的塑料是对材料学未来的挑战,目标是应用已有的信息和经验进行材料的分子设计。例如低模量、高柔顺性、高强度的可降解塑料目前仍是空白。这类材料研究成功后可用于制作高柔顺性单丝手术缝线,也可用于制备高柔顺性导管。513 降低研究费用 如何降低医用降解塑料的研究费用,是生物材料研究的新课题。为了达到这个目的,仿生设计提供了一个相对合理的途径,例如仿照自然界合成生物大分子的模式。从细胞到人类,所有蛋白质从20个L-氨基酸单元衍生的,蛋白质的多样性主要靠重复单元的组成、序列和侧基的变化实现。如果在设计和合成新的材料是仿照这个模式,可能会得到事半功倍的结果。参考文献:1Schmitt,E1E1,and Polistina R1AP1U1S13297033(1967)2Schindler A,Jeffcoat GL,Pitt C G1Biodegradable polymersforsustained drug delivery J 1Journal of 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Engineering,Xian University of Science&Technology,Xian 710054,China)Abstract:It introduced the mechanisms,the classifications,and the preparation of antibacterial agents,as well as thetest method to evaluate antibacterial agents.It also introduced the application and development trends of antibacterial plasticsat home and abroad.Key words:Antibacterial plastics;Evaluating method;Antibacterial agents75刘志民,等 医用生物降解塑料