药源性谵妄.pdf

DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.03.013作者单位：100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科通信作者：梅丹，Email：综述药源性谵妄郑珊珊 梅丹 【摘要】药物引起的谵妄是较常见的药源性疾病，尤其是存在易感因素（如高龄、神经系统疾病、外科手术和危重症等）的患者更为常见。药源性谵妄主要与药物影响神经递质的合成、释放和代谢，导致神经功能紊乱有关。引起谵妄的药物主要为抗胆碱药和抗抑郁药。合理用药可避免药源性谵妄的发生，及早辨识谵妄症状并及时处理尤为重要。【关键词】谵妄；药源性疾病Drug-induced delirium Zheng Shanshan，Mei Dan.Department of Pharmacy，Peking Union MedicalCollege Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100730，ChinaCorresponding author：Mei Dan，Email：【Abstract】Drug-induced delirium is a common drug-induced diseases，which is especially commonin patients who are at advanced ages，with nervous system disease，experienced surgical operations or incritically ill patients.Drug-induced delirium is mainly associated with neurological dysfunction，which iscaused by drugs affecting neurotransmitter synthesis，release and metabolism.Anticholinergic medicines andantidepressant medicines have a relatively high pathogenic rate.Rational use of drugs can avoid drug induceddelirium.Besides，early diagnosis and treatment is quite important.【Key words】Delirium；Drug-induced diseases 谵妄是一种以觉醒水平和认知功能紊乱为主要特点的认知功能障碍，常见症状包括意识障碍、激动、幻觉、思维紊乱、定向障碍和记忆障碍等1，其特点是急性发病和波动性病程，临床表现为活动过度型、活动减退型及混合型 3 种类型2。药物引起的谵妄是较常见的药源性疾病，尤其是存在易感因素（高龄、神经系统疾病、外科手术和危重症等）的患者更为常见3。药源性谵妄能显著增加治疗费用、延长患者住院时间甚至增加患者病死率。本文就药源性谵妄的病理、生理特点和诱发谵妄的常见药物进行综述，以促进临床对其早期识别并进行干预。1 药源性谵妄的病生理机制中枢神经系统中的神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）、-氨基丁酸、组胺、内啡肽等控制人类的认知功能、行为和情绪，其合成、释放和代谢失调可能导致神经功能紊乱。药物的药理作用如果影响上述神经递质的平衡，则可诱发谵妄2。例如，抗胆碱药可通过竞争性拮抗M1、M2胆碱受体，阻止乙酰胆碱与受体结合；胆碱酯酶抑制剂可通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，使乙酰胆碱在突触的积累时间延长，作用增加；抗帕金森病药可通过拟多巴胺作用或抗胆碱作用增强多巴胺功能；单胺氧化酶 B 抑制剂可减少纹状体内多巴胺降解，抑制突触的多巴胺再摄取；组胺 H1受体阻断剂可产生阿托品样的抗胆碱能效果；苯二氮类药可促进中枢抑制性递质-氨基丁酸的突触传递。上述药物均有引起谵妄的风险，其中以抗胆碱药和拟多巴胺药多见。关于药源性谵妄的报道中，联合用药的情况十分普遍，尤其是合并多种基础疾病的重症患者及老年患者。联用多种影响神经递质功能的药物，由于药理作用叠加，更易诱发谵妄。例如应用胆碱酯酶抑制剂加兰他敏治疗的阿尔茨海默病患者若合并尿失禁而同时联用抗胆碱药托特罗定，则易导致谵妄发生4。多种抗精神病药联用或服用高效价抗精神病药易致锥体外系反应，可发展为谵妄。选择性5-HT 再摄取抑制剂、5-HT 受体激动剂与单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药联用可增加 5-HT 综合征（即中毒性 5-HT 能亢进状态）的风险，主要表现为精神状态改变、激越、肌阵挛、反射亢进、发热、寒战、震171药物不良反应杂志 2014 年 6 月第 16 卷第 3 期 ADRJ，June 2014，Vol 16.No.3颤、腹泻及运动失调等5，加重抑郁，也可能发展为谵妄。此外，不可忽视具有单胺氧化酶抑制作用的抗菌药物利奈唑胺、呋喃唑酮和解毒药亚甲蓝，它们与 5-HT 抗精神病药物合用时可致严重的中枢神经系统毒性，也有发生 5-HT 综合征的风险6。因此，上述药物禁止联合使用，如需更换治疗方案应至少间隔 2 周。苯二氮类药物突然撤药或更换药物也可诱发谵妄。2 诱发谵妄的常见药2.1 抗胆碱药抗胆碱能药临床多用于解痉、抑制腺体分泌、调节睫状肌麻痹等，治疗量对中枢神经系统作用不明显，但随着剂量增大，会产生中枢抑制，是引起谵妄最为常见的药物，如阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、索利那新等。2.2 治疗中枢性神经退行性病变药2.2.1 抗帕金森病药 帕金森病是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，多发于老年人，常见症状为肌张力增高。用于帕金森病治疗的拟多巴胺药金刚烷胺、左旋多巴，多巴胺受体激动剂溴隐亭、卡麦角林、普拉克索，胆碱受体阻断药比哌立登，以及选择性单胺氧化酶 B 抑制剂司来吉兰等，均有可能诱发谵妄、幻觉、偏执等神经症状，尤其是选择性单胺氧化酶抑制剂用药剂量过大可能引发中毒性谵妄。2.2.2 抗阿尔茨海默病药 胆碱能神经元退行性病变是造成阿尔茨海默病认知障碍的重要因素之一7，目前临床应用较多的治疗药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂。已有该类药物中的多奈哌齐8和他克林9导致谵妄的报道。2.3 抗组胺药抗组胺药常用于治疗过敏反应，也可用于皮肤瘙痒、周围性眩晕和助眠等。第 2 代抗组胺药不易透过血脑屏障，对 H1受体选择性高，中枢镇静作用弱，但大剂量使用可引起钙通道阻断而诱发谵妄。已有苯海拉明重度中毒导致谵妄以及异丙嗪10和赛庚啶11导致谵妄的报道。2.4 消化系统药西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁为 H2受体阻断药，可透过血脑屏障，有一定的神经毒性，用于治疗酗酒者的胃肠道并发症时，可出现震颤性谵妄，症状与戒酒综合征相似。止吐药甲氧氯普胺致谵妄与其阻断多巴胺受体有关12。胃黏膜保护剂铋剂长疗程或过量使用可引发脑病，严重中毒时出现谵妄。Yuan 等13报道 1 例长期服用西咪替丁的患者突然换用法莫替丁后出现谵妄。2.5 治疗精神障碍药2.5.1 镇静催眠药及抗焦虑药 苯二氮类药物劳拉西泮、三唑仑14、唑吡坦15等的严重不良反应为谵妄，尤其与抗抑郁药联用时，谵妄发生率明显增加。苯二氮类药物阿普唑仑等存在药物依赖性，突然停药会出现谵妄16。重症患者应用咪达唑仑、丙泊酚和右美托咪定镇静、镇痛应逐渐减量，其中右美托咪定通过与蓝斑的 2受体结合发挥镇静作用，谵妄的发生率明显低于前两药，但其致心动过缓的发生率明显高于前两药17。2.5.2 抗精神病药 氯氮平可以阻断 D1、D2、D3、D4、5-HT 受体以及组胺 H1等多种受体，诱发谵妄概率较高，低剂量治疗下即可出现，且停药后不易恢复。2.5.3 抗抑郁药 阿米替林18、去甲替林19等具有弱抗胆碱能作用的三环类抗抑郁药可诱发老年患者谵妄，尤其是突然加大剂量的情况下。氯米帕明20、地昔帕明21、米安色林22均有引发谵妄的报道。阿米替林及其代谢产物去氧替林的血药浓度超过 450 ng/ml 时谵妄的发生风险较高，临床可通过监测血药浓度避免不良反应发生18。米氮平的说明书中提示其致谵妄的发生率为 0.1%1%。2.5.4 抗躁狂药 碳酸锂治疗躁狂宜控制血锂浓度，治疗剂量下血锂浓度为 0.8 1.5 mmol/L。锂在体内蓄积中毒可引发谵妄等脑病综合征，一旦出现应立即停药并采取措施促进锂排泄。此外，碳酸锂与硫利达嗪、氯氮平、利培酮等抗精神病药联用时会引发谵妄并加重椎体外系反应，这可能与锂改变脑细胞膜通透性，使联用的中枢抑制药更易透过血脑屏障，进而增加神经毒性有关。锂盐应避免用于有神经病变的患者。接受电休克治疗（ECT）同时使用锂盐的患者可出现器质性脑综合征23，故 ECT合并应用锂盐前应权衡利弊。血管紧张素受体拮抗剂（如缬沙坦）会大幅度增加锂的稳态血药浓度，可能导致谵妄等毒性反应24，可能与其抑制醛固酮分泌从而降低锂清除率有关。对锂盐与血管紧张素受体拮抗剂联用的患者应严密监测血药浓度，谨防锂中毒；也可改用钙离子拮抗剂作为降压药物。2.5.5 抗癫痫及抗惊厥药 苯妥英钠通过抑制钠内流使细胞静息电位负值增大，提高脑细胞兴奋阈，稳定膜电位，还能使脑中-氨基丁酸的含量升高，如药物血浓度持续超过安全范围会导致中毒，可能271药物不良反应杂志 2014 年 6 月第 16 卷第 3 期 ADRJ，June 2014，Vol 16.No.3引发谵妄，故治疗过程应加强血药浓度监测。卡马西平轻度中毒也可引发谵妄。2.6 镇痛药阿片类药物（如吗啡、纳布啡、羟考酮、丙氧芬、可待因、芬太尼、哌替啶、喷他佐辛等）的不良反应包括幻觉、混淆和谵妄等25。非阿片类镇痛药齐考诺肽也会引起谵妄。Wallace 等26的一项开放式长期调查结果显示，644 例门诊患者采用齐考诺肽（ziconotide）鞘内注射（最大剂量 240 g/d）治疗慢性疼痛，严重谵妄的发生率为 0.8%。镇痛药曲马多与选择性 5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼联用可增加术后谵妄的发生风险27。2.7 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药最主要的不良反应为消化道反应，多数还引起中枢神经系统反应，严重时会导致谵妄。阿司匹林过量会引发水杨酸中毒，进而发展为谵妄、激惹等28。水杨酸慢性中毒常发生于长期较大剂量应用水杨酸类药物的患者，尤其是老年患者，出现中毒症状后，应立即停药，口服或静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，减少水杨酸盐重吸收并加速其排泄，同时采取相应对症治疗。血浆水杨酸浓度降低后，患者的精神状态可得到改善。也有塞来昔布29以及布洛芬引起谵妄的报道。2.8 抗微生物药物2.8.1 抗生素 已报道可引起谵妄的抗生素有头孢呋辛、头孢吡肟、厄他培南、美罗培南、阿奇霉素、庆大霉素、氯霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星和复方磺胺甲唑等。肾病患者使用抗生素易出现神经系统反应，其中谵妄较为常见，多与剂量相关。Hollweg 等30的回顾性研究显示，患者精神症状的发生与年龄相关，老年患者（平均年龄大于 61.1 岁）多表现出谵妄和偏执；年轻患者（平均年龄 44.6 岁）主要为情感障碍。患者在已有易感因素的情况下应用抗生素可能更易诱发谵妄3。2.8.2 抗病毒药 美国食品和药品管理局发布的药品说明书指出，阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦可致谵妄、癫痫等中枢神经系统不良反应，老年患者或肾损伤患者风险更高，同时服用肾毒性药物可增大可逆性中枢神经系统症状的发生风险。奥司他韦可诱发行为异常和谵妄并导致伤害，儿童患者神经症状多表现为突发突止，用药期间应严格监控患者的行为举止，若发现异常，须对继续使用该药的利弊进行评估。扎那米韦的严重不良反应也包括谵妄。2.8.3 抗真菌药 Winn 等31报道 1 例脑膜炎患者鞘内注射两性霉素 B 引发严重的中毒性谵妄和脑电波异常，停药后恢复。作者认为该不良反应与剂量相关。也有氟康唑、伊曲康唑32相关的谵妄不良事件报道。2.9 心血管系统药谵妄不良事件中所涉及的药物包括抗心律失常药奎尼丁；抗心绞痛药硝酸甘油、硝酸异山梨酯、妥卡尼；强心药地高辛；降压药硝普钠、可乐定、甲基多巴等。研究显示，患有低蛋白血症的老年患者在心脏手术前使用硝苯地平，术后谵妄的发生率是13.5%，多变量 logistic 回归分析显示谵妄与硝苯地平的相关系数是 2.433。2.10 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素引起的精神症状多与剂量相关，不同时期可表现为精神分裂症、躁狂和谵妄34，谵妄多发于接受治疗的前 2 周，减量或停药后约半数患者可在 2 周内完全恢复，超过 90%的患者可在6 周内恢复。对于症状严重者，可给予吩噻嗪类抗精神病药。三环类抗抑郁药会加重症状，不推荐使用。2.11 其他长期摄入碱性钙盐会引起乳碱综合征，包括高钙血症和代谢性碱中毒，高钙血症危象会引起谵妄、腹痛和肾结石。其他被报道过会引发谵妄的药物还有免疫抑制剂环孢素，麻醉剂氯胺酮、布比卡因、丙泊酚、地氟醚，呼吸中枢兴奋剂哌甲酯、尼可刹米，平喘药特布他林，镇咳药右美沙芬，皮肤消毒剂六氯酚，促凝血药氨基己酸，以及抗疟药羟氯喹等。3 结语药源性谵妄在临床上十分常见，应与精神疾病相鉴别。精神疾病患者往往意识清楚，无定向障碍及错觉，大多表现为思维障碍；而药源性谵妄的表现多样，以幻觉、意识混乱、定位障碍和激动为主。多数情况下，药源性谵妄可逆，停药后即可消失，目前尚无药物被批准用于治疗谵妄。老年、肾功能不全、中枢神经系统损伤等特殊患者应用易诱发谵妄的药物，应酌情减量，避免长期大量使用或突然增减剂量及停药，尤其应注意联合用药药效叠加情况。医务人员应正确识别、预防和处理药源性谵妄，以避免不良后果，保证患者的治疗质量和生活质量。371药物不良反应杂志 2014 年 6 月第 16 卷第 3 期 ADRJ，June 2014，Vol 16.No.3参考文献1American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manu-al of mental disorders M.4th ed.Washington：American Psy-chiatric 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