替比培南酯简介.pdf

替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 1 页 共 27 页 替比培南酯及颗粒替比培南酯及颗粒立题目的和依据立题目的和依据 一、药品的基本情况一、药品的基本情况 1、药品名称：、药品名称：通用名称：替比培南酯（及颗粒）化学名称：(4R,5S,6S)-3-(1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇基)-6-(1R-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.0庚-2-烯-2-羧酸特戊酰氧甲酯 英文名称：Tebipenem pivoxil 汉语拼音名：Tibipeinanzhi 化学结构式：分子式：C22H31N3O6S2 分子量：497.63 2、药理作用及作用机制、药理作用及作用机制 与其他碳青霉烯类抗生素相同，替比培南的作用机制也是抑制胞壁粘注册分类：化学药品注册分类：化学药品 3.1 类。类。制剂规格：制剂规格：颗粒颗粒剂剂：50mg 国外上市国家：国外上市国家：2009 年日本年日本 适应症：适应症：主要用于主要用于儿童儿童耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、细菌性肺炎抗细菌感染耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、细菌性肺炎抗细菌感染 开发单位：南京华威医药科技开发有限公司开发单位：南京华威医药科技开发有限公司 联系联系人人：张孝清：张孝清 13705161598 研究进度：研究进度：已申报至已申报至 CDE 审评，受理号：审评，受理号：CXHL1200353/354 合作方式：合作方式：转让转让临床研究批件临床研究批件并负责取得之。并负责取得之。原料成本：见第六项内容。原料成本：见第六项内容。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 2 页 共 27 页 肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。替比培南对肺炎球菌和流感嗜血杆菌的 PBP 具有较高的亲和力，对耐药肺炎球菌和流感嗜血杆菌株具有强效的抗菌作用。3、制剂的剂型、规格、制剂的剂型、规格 10%颗粒剂，50mg/0.5g 包。4、拟用于临床的适应症及用法用量、拟用于临床的适应症及用法用量 4.1 适应症适应症 主要用于耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、细菌性肺炎抗细菌感染。4.2 用法用量用法用量 通常情况下，按小儿体重，4 mg/公斤体重，饭后口服，每日两次。根据情况可以提高到 6mg/公斤体重。5、注册分类及其依据、注册分类及其依据 替比培南酯由日本明治公司于 2009 年 2 月获得日本批准，并于 2009 年 4月上市，商品名：小児用細粒 10，规格为 10%颗粒 0.5g/包。中国目前未有该产品上市。按药品注册管理办法的规定，本品属于化学药品注册分类 3.1。6、国外本品的基本情、国外本品的基本情况况 替比培南酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南酯细粒剂由日本明治公司研制，于 2009 年 2 月获得日本批准，并于 2009 年 4 月上市，商品名：小児用細粒 10，规格为 10%颗粒 0.5g/包。用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物，也是第一个口服的碳青霉烯类药物。目前用于成人上呼吸道和耳鼻喉感染治疗正在进行 III 期国际临床研究。国内目前未有上市厂家。二、立题背景二、立题背景 1、拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、发病机理、拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、发病机理、流行病学（发、流行病学（发病率、地域、年龄等）、危害性、临床表现和预后病率、地域、年龄等）、危害性、临床表现和预后 替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 3 页 共 27 页 急性上呼吸道感染(AURTI)是一组由鼻腔、咽或喉部急性炎症引起的疾病总称,也是内科门诊最常见疾病之一。各种导致全身或呼吸道防御功能降低的原因,如受凉、淋雨、疲劳或过度紧张等均可诱发。年老体弱和儿童易患,治疗不及时易并发急性鼻窦炎、中耳炎、气管-支气管炎或肺炎,少数患者可并发风湿病、肾小球肾炎和病毒性心肌炎等;有基础疾病如慢性阻塞性肺疾病可引起急性加重出现呼吸衰竭,有慢性肺源性心脏病者可诱发心力衰竭。合理治疗对于阻止病情发展和减少并发症非常重要。小儿肺炎是威胁我国儿童健康的严重疾病，无论是发病率还是病死率均居首位。一般支气管肺炎由细菌所致者，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌占细菌性肺炎的60%以上。在我国，肺炎占儿科住院患者 24.565.2；5 岁以下儿童每年 105万死亡病例中，死于肺炎患者占 30 万，为此年龄组儿童第一位死因。2、治疗现状及常用药物的情况治疗现状及常用药物的情况 当出现鼻窦炎、中耳炎等并发症、化脓性咽-扁桃体炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重或病程超过1周的患者,临床表现发热、脓性鼻涕、黄脓痰、末梢血白细胞及中性粒细胞升高时,其常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、溶血性链球菌等,可选用青霉素类(羟氨苄青霉素)、大环内酯类(阿奇霉素)、氟喹诺酮类(左氧氟沙星)或头孢菌素类(头孢羟氨苄)等抗生素,但我国肺炎链球菌对青霉素的耐药性在上升,对阿莫西林或克拉维酸、头孢克洛、头孢丙烯、头孢曲松、阿奇霉素、左氧氟沙星的敏感率为96.4%-100%。值得关注的是我国临床已证明链球菌对大环内酯类的体外高耐药性。自1967年Hansman和Bullen在澳洲从1例25岁患低丙种球蛋白血症和支气管扩张症女性患者痰液中分离到首株青霉素不敏感肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae，Sp)以来，耐青霉素sp菌株逐年增加。同时对头孢菌素、氯霉素、磺胺类和克林霉素耐药率也逐年增高，sp所致高耐药率给临床治疗带来困难。对青霉素耐药性全球范围内sp对青霉素耐药的形势十分严峻。Reinert等.对欧洲8个国家的耐药性研究显示，在2 279株分离株中，125对青霉素G中度敏感，青霉素抑制9o被检测菌株所需最小抑菌质量浓度(minimalinhibitory concentration，MIC)为01210 mL，121 对青霉素G耐药(MIC2 gmL)。其中sp的血清型14、23F、6B、和19F分别占184、137、137 替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 4 页 共 27 页 和125，是导致抗生素耐药的主要血清型。SENTRY抗生素监测项目(SENTRY Antimicrobial Surveillance Program)在拉丁美洲开展的研究报告中指出：拉丁美洲各国青霉素耐药率分别为墨西哥(250)乌拉圭(192)智利(183)哥伦比亚=阿根廷(99)巴西(39)委内瑞拉(28)。亚历山大监测项目(Alexander Project)监测研究显示2001年美国sp对青霉素的耐药率为207，19922001年上升39倍。葡萄牙sp对青霉素耐药率 1994年120，2000年285，2003年177，2004年232，相对低于其他欧洲国家如西班牙(2001年302)、法国(2001年358)，高于英国(20022003年98)。亚洲耐药病原菌监测网(Asian network for surveillance of resistant pathogens，ANSORP)研究揭示在亚洲许多国家sp对青霉素的耐药情况十分严重。Song等 在2004年对亚洲11个国家14个医学中心685株临床分离株的耐药性进行总结，发现524菌株对青霉素不敏感，其中青霉素中度敏感菌株(penicillin intermediate streptococcus pneumoniae，PISP)23，青霉素耐药菌株(penicillinresisitant streptococcuspneumoniae，PRSP)294(MIC2 m L)。在亚洲，耐青霉素较高的依次为越南(714)、韩国(548)、中国香港(432)和中国台湾(38、6)，青霉素MIC为4 m#L。亚洲sp耐青霉素的主要血清型是19F、23F。对其他13一内酰胺类抗生素的耐药性sp除对青霉素耐药率上升外，对其他B一内酰胺类抗生素如广谱头孢菌素的耐药率也呈上升趋势，并呈现明显的地域差异。Reinert等.在欧洲8国20012003年2 279株监测资料显示，阿莫西林、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢泊肟的耐药率在以下各国分别是澳地利0、O、06、0 6，比利时0、3 4、8 8、6 8，法国3 6、11 1、39 1、384，德国02、06、15、13，意大利02、28、7 4、8 0，葡萄牙2 3、6 9、14 4、13 8，西班牙9 0、110、439、448，瑞士0、39、115、96。ANSORP对亚洲685株sp分离株的耐药性调查显示阿莫西书 克拉维酸钾、头孢呋辛、头孢曲松在亚洲11国的耐药率分别为韩国97、613、32，中国73、198、18，泰国0、365、0，中国台湾18、404、0，替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 5 页 共 27 页 印度0、13、0，斯里兰卡0、190、0，新加坡0、286、0，马来西亚23、295、23，越南222、742、32，菲律宾0、0、0，沙特阿拉伯0、128、0和香港36、50、0.。亚洲以上三药的总耐药率分别为44、324、09。Sp耐药率的差异与各国B一内酰胺类抗生素的使用程度明显相关。对大环内酯类抗生素耐药性随着sp对青霉素耐药率的不断上升，1993年起美国推荐使用大环内酯类抗生素作为治疗社区获得性肺炎(CAP)的一线药物，但sp对大环内酯类耐药水平也在全球范围内上升。Alexander全球监测研究显示，美国2001年，sp对红霉素的耐药率为279，青霉素和红霉素联合耐药率为153，1992、2001年分别上升了45和49倍。在1992年，青霉素耐药株中571红霉素耐药，2001年这一比例上升到758。葡萄牙红霉素耐药率 从1994年37上升到20022004年91，青霉素和红霉素联合耐药率19941998年33 上升到20022004年91，在欧洲国家，挪威sp对大环内酯类药物耐药率为27，荷兰52，瑞典47，丹麦41，比利时、意大利、西班牙则均35。Song等 对19982001年亚洲10个国家的555株sp临床分离株的红霉素耐药性作了总结：389对红霉素敏感，18 为中度敏感，593 为红霉素耐药。亚洲国家sp耐红霉素较高的前5位国家依次为越南(883)，中国台湾(872)，韩国(851)，中国香港(765)和中国大陆(756)。对氟喹诺酮类抗生素耐药性过去的几十年里，伴随着sp对p-内酰胺酶类和大环内酯类抗生素耐药株的迅速蔓延，新型氟喹喏酮类抗生素由于对sp的抗菌活性较强，尤其是当Sp对B-内酰胺类抗生素耐药情况下，已被广泛推荐用来治疗sp引起的呼吸系统感染。但随着氟喹喏酮类抗生素广泛应用，仍可能导致sp耐药菌株的播散”。目前sp对氟喹诺酮类耐药情况相对处于较低的耐药水平，在参与研究的8个欧洲国家中相对少见，总耐药率012，其中澳地利0。比利时07，法国09，德国04，意大利13，葡萄牙12，西班牙10和瑞士0.。加拿大学者研究显示sp对环丙沙星耐药率从1997年1 上升到2005年42，同时对加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的耐药率也有明显上升，目前的耐药率分别为1 6、1 0、10 1、1 0”。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 6 页 共 27 页 喹诺酮类sp耐药株属于35个不同的血清型，但最主要的血清型是19F、11A、23F、6B、22F、12F、6A、14、9V和19A，覆盖了72耐药株。Richter等 列研究显示美国sp对氟喹诺酮类耐药率从19941995年0 3 上升到20012002年1 3，具有统计学意义(P=0003)，但总的耐药率不高。与此对比，在斯里兰卡(27 8)、香港(25 0)和韩国(19 7)有较高耐药率，然而在中国(1 9)、马来西亚(36)和新加坡(53)相对较低。以上资料显示，sp对氟喹诺酮类耐药有着明显的地域区别。Dias等H 研究认为来自儿童的sp分离标本环丙沙星的耐药率(13)与来自成人sp分离标本(21)相比无显著差异。新一代氟喹诺酮类药物在欧洲许多国家被推荐用于治疗社区获得性呼吸道感染，尽管处于较低的耐药水平，线性回归分析显示氟喹诺酮类药物的使用与耐药率呈强相关(r=076).。sp对氟喹诺酮类耐药的临床关联性已被广为研究，已有一些研究表明氟喹诺酮类耐药与主要克隆的关联”，如西班牙23F一1、西班牙6B-2、田纳西23F-4和台湾19F-14。此外，sp对氟喹诺酮类耐药的增多不仅与氟喹诺酮类药物的使用有关，且还与B一内酰胺类、大环内酯类、四环素类药物的使用有关。多重耐药(multidmg resistance，MDR)Sp的MDR在全球普遍增加。美国75PRSP同时也是MDR Sp株。MDR Sp株的增长率明显高于单一耐药株。sp对3种抗生素耐药率从1992年08 上升到2001年175，上升了20倍。而美国FAST监测组织(the FAST surveillance initiatire)20032004年对1 497株sp分离株研究显示，93 对2种药物耐药，46 对3种药物耐药，105 对4种以上的药物耐药(51对5种药物耐药)，MDR Sp最主要联合耐药表型是头孢呋辛、红霉素、青霉素、四环素和甲氧苄氨嘧啶磺胺甲基异嗯唑(TMPSMX，51)，其次是红霉素和四环素(37)，头孢呋辛、红霉素、青霉素和TMPSMX(32)及红霉素和TMPSMX(29)。葡萄牙MDR Sp的增长率也是明显的，19941998年65，19992001年62，20022004年117。MDR Sp主要是对青霉素、四环素、乙琥红霉素、克林霉素不敏感，主要表型为血清型6、14、15、19和24。儿童患者的MDR Sp分离率为13 1，明显高于成人患者6 7(P0001)，氯霉素(P=0037)和环丙沙星(P=003)有关。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 7 页 共 27 页 因此开发新型、抗耐药菌的抗生素药物迫在眉睫，有极大的临床意义和社会意义。3、本品研发的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从、本品研发的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点性等方面的特点 碳青霉烯类抗生素（carbapenems）是20 世纪70 年代开始研究的一类具有特定分子结构的-内酰胺类抗生素。碳青霉烯类抗生素是迄今已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。目前已上市碳青霉烯类抗生素见下表（法罗培南属于青霉烯类抗生素）。3.1 亚胺培南 亚胺培南是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，能与细菌的多种青霉素结合蛋白（PBPs），尤其是PBP-1a、PBP-1b 和PBP-2 结合，但因易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶（DHP-I）代谢失活，故须与DHP-I抑制剂西司他丁（cilastain）联用（通常为l：1）。3.2 美罗培南 与临床广泛使用的亚胺培南/西司他丁相比，美罗培南的临床疗效更好、不良反应更少，尤其是美罗培南对超广谱-内酰胺酶（ESBLs）和 AmpC 酶稳定，而 ESBLs 和 AmpC 酶水解-内酰胺类抗生素是革兰阴性杆菌耐药的主要机制。由于美罗培南对-内酰胺酶具有高度的稳定性且对大多数病原菌呈现强力抗菌作用，故成为治疗产 ESBLs 和 AmpC 酶菌株所致感染的优选药物之一。此外，美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产-内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要临床价值。美罗培南对-氨基丁酸（GABA)受体没有亲和性，中枢神经系统的安全性优于亚胺培南，更适用于老年人和儿童以及中枢神经系统感染或重症感染伴有中枢神经精神症状患者的治疗。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 8 页 共 27 页 3.3 比阿培南 比阿培南对革兰阴性和阳性需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱的强力抗菌作用，且较少发生其它-内酰胺类抗生素常见的细菌耐药性问题。比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强 2 4 倍、抑制耐药铜绿假单胞菌的活性较美罗培南强 4 8 倍，对不动杆菌和厌氧菌等的活性也优于头孢他啶。比阿培南对 DHP-I 稳定，不需与 DHP-I 抑制剂联用。Hiraishi 等比较了比阿培南、亚胺培南、帕尼培南（panipenem）、美罗培南和头孢甲肟（cefmenoxime）对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和黏质沙雷菌的杀菌作用，结果表明比阿培南对金黄色葡萄球菌的杀菌活性与亚胺培南、美罗培南和帕尼培南相当，对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的杀菌活性较亚胺培南和帕尼培南强，对铜绿假单胞菌的杀菌活性与亚胺培南相当。此外，比阿培南和亚胺培南的杀菌速度明显快于其它碳青霉烯类抗生素。3.4 帕尼培南 帕尼培南对大多数革兰阳性和阴性需氧菌和厌氧菌都有较好的抗菌活性，特别是对革兰阳性菌的活性较为突出。近年来，一些院内感染流行菌株如阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性杆菌对第二、第三代头孢菌素类抗生素的敏感性下降，但帕尼培南/倍他米隆因对-内酰胺酶稳定且与青霉素类和头孢菌素类抗生素没有交叉耐药性，故对这些菌株仍具强力抗菌活性。帕尼培南有肾毒性，故需与肾保护剂倍他米隆以重量比 1 1 联用。帕尼培南/倍他米隆的中枢神经系统不良反应发生率低、患者耐受性好，是多重耐药菌（尤其是产-内酰胺酶耐药菌）所致院内感染以及重症需氧菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染的重要治疗药物。帕尼培南/倍他米隆对呼吸系统感染患者也有较好的疗效。3.5 多利培南（doripenem）多利培南是一个较新进入临床应用的碳青霉烯类抗生素，化学结构与美罗培南相似，含有一个 1-甲基链。多利培南抗菌谱广、抗菌活性强，对各种需氧菌和厌氧菌都有很强的抗菌活性，其中对革兰阳性菌如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌活性优于美罗培南和比阿培南而与亚胺培南相当；对多种革兰阴性菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奥克西托克雷伯菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、弗氏枸橼酸杆菌、替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 9 页 共 27 页 阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌的 MIC 在 0.063 0.500 g/mL 间，抗菌活性是亚胺培南和比阿培南的 2 8 倍，略逊于美罗培南；对黏膜炎莫拉菌的抗菌活性较亚胺培南和比阿培南强 2 4 倍，但不及美罗培南；对铜绿假单胞菌也有较好的活性，对从糖尿病足感染者分离出的铜绿假单胞菌菌株的抗菌活性是亚胺培南的 4 倍、美罗培南的 2 倍。数项多国、多中心临床试验结果表明，多利培南对复杂性尿道感染的治愈率与左氧氟沙星相当，对复杂性腹腔内感染的治愈率与美罗培南相当。多利培南治疗院内获得性肺炎的补充申请也已处在美国 FDA 的审批阶段。不少碳青霉烯类抗生素存在神经毒性，可导致癫痫发作。但多利培南已经体外试验显示，其对 GABA 受体的亲和性低，故较少引起惊厥。3.6 厄他培南（ertapenem）一项药敏试验比较了厄他培南与亚胺培南、阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星对由 11 个北美国家医学中心分离出的 5 558 株临床病原菌株的抗菌活性，结果发现厄他培南对肠杆菌科细菌的活性较亚胺培南强，而亚胺培南对假单胞菌和革兰阳性菌的活性更强。另一研究显示，厄他培南对嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌等的抗菌活性与亚胺培南和环丙沙星相当，对革兰阴性需氧菌（除不动杆菌属和铜绿假单胞菌外）的抗菌活性则优于亚胺培南。厄他培南在临床上主要用于除非发酵菌之外的各种敏感细菌引起的复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和皮下组织感染、社区获得性肺炎、复杂性尿路感染及急性盆腔感染（包括产后子宫内膜炎、流产相关感染和妇产科术后感染）。3 3.7.7 替比培南酯（替比培南酯（tebipenem pivoxiltebipenem pivoxil）替比培南酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南酯细粒剂由日本明治公司研制，于 2009 年 2 月获得日本批准，并于 2009 年 4 月上市，商品名：小児用細粒 10，规格为 10%颗粒 0.5g/包。用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。替比培南酯是第一个口服碳青霉烯类抗生素，对革兰阳性和阴性菌均具有较强的抗菌活性。因大多数金黄色葡萄球菌、链球菌属、黏膜炎莫拉菌（布兰汉球菌属）和流感嗜血杆菌等对替比培南敏感，故其治疗对青霉素敏感或耐药肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致感染的疗效较好，它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物，可用于儿科患者耳、鼻、喉和上呼吸道感染，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎治疗。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 10 页 共 27 页 替比培南酯的口服吸收性优于现在已经上市的大多数-内酰胺类抗生素。替比培南酯抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株（除 Enterococcus faecium（屎肠球菌）及 Pseudomonas aeruginosa（绿脓杆菌）等少部分菌种外），替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的 PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及 Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。以下从替比培南的药效学和临床有效性来说明其立项依据。3.7.1 替比培南酯替比培南酯药效学研究药效学研究：3.7.1.1 体外抗菌作用体外抗菌作用 3.7.1.1.1 对实验室标准菌株的体外抗菌作用对实验室标准菌株的体外抗菌作用 体外试验显示，替比培南对革兰氏阳性和阴性菌株具有广谱的抗菌活性，对厌氧菌也具有显著活性。在体外实验中，替比培南对厌氧菌的抗菌活性和亚胺培南、头孢妥仑酯、阿莫西林/克拉维酸和克拉霉素进行了比较。在所有的抗微生物药物试验中，替比培南显示了最好的活性，分离株的MIC90值小于（0.032）g/ml，不包括痤疮丙酸杆菌、艰难梭菌、狄氏拟杆菌。尤其是替比培南对消化链球菌属、芽胞杆菌属、梭杆菌属和韦荣球菌属的临床分离株的抗菌活性比亚胺培南高216倍。接种体大小对替比培南的活性有很小的影响，它对脆弱杆菌产生的-内酰胺酶稳定。3.7.1.1.2 对儿童临床试验中分离肺炎球菌和流感嗜血杆菌菌株的体外抗菌作用对儿童临床试验中分离肺炎球菌和流感嗜血杆菌菌株的体外抗菌作用 替比培南、亚胺培南和口服头孢菌素对来自呼吸道感染的儿童的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、无乳链球菌和粘膜炎微球菌菌株的活性进行了比较。替比培南普遍具有超高活性（MIC90=0.0020.25 g/ml）。对耐青霉素肺炎链球菌具有杀菌活性。3.7.1.1.3 对其他临床分离菌株的对其他临床分离菌株的体外抗菌作用体外抗菌作用 在替比培南对临床分离株的体外活性试验中，其中包括耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，将替比培南对青霉素结合蛋白的亲和力与头孢托仑和其他抗菌药物进行了比较。在所有菌体试验中，替比培南再次表现出良好的活性（MIC 90=替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 11 页 共 27 页 0.0256.25 g/ml），除了对耐万古霉素的屎肠球菌（MIC90=100 g/ml）;替比培南对各类青霉素结合蛋白（PBPs）的抑制机制与亚胺培南相似，但是其中PBP2和PBP3 有所不同，替比培南对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的PBP2和大肠杆菌中的PBP3的活性分别比亚胺培南高10倍和5倍。替比培南对呼吸道感染的临床分离株的抗菌活性也在体外进行了研究，包括肺炎链球菌（52 例）、化脓性链球菌（19例）、流感嗜血杆菌（50例）和肺炎杆菌（53例）。替比培南的抗菌活性（MIC 9090%，且多数达到100%。表临床试验中替比培南对儿童肺炎、中耳炎和鼻窦炎的有效率 替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 15 页 共 27 页 表-临床试验中替比培南对儿童肺炎、中耳炎和鼻窦炎致病菌清除的有效率 3.7.2.2.对难治例的疗效分析对难治例的疗效分析 3.7.2.2.1 其他药物治疗无效患者其他药物治疗无效患者 在总共 76 名其他药物治疗无效的儿童肺炎（29 例）、中耳炎（38 例）、鼻窦炎（9 例）患者，替比培南总有效率分别为 96.6%、100%和 77.8%（表 7）。表-替比培南对其他药物治疗无效的儿童肺炎、中耳炎、鼻窦炎有效性 3.7.2.2.2 复发患者复发患者 对于中耳炎和鼻窦炎复发儿童患者，替比培南的有效率分别为 92.9%（26例/28 例）和 80%（4 例/5 例）。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 16 页 共 27 页 表-替比培南对儿童中耳炎、鼻窦炎复发患者的有效性 3.7.2.2.3 严重感染患者（需要注射抗生素治疗患者）严重感染患者（需要注射抗生素治疗患者）对于12例需要注射抗生素治疗的严重肺炎患者（CRP10 mg/dL，4例；白细胞数20000/L，7例；CRP10 mg/dL且白细胞数20000/L，1例），替比培南均有效，总有效率为100%。表 9 替比培南对严重肺炎儿童患者的有效性 3.7.3 安全性安全性 综合临床试验结果，替比培南临床安全性相关主要结果总结如下：3.7.3.1 全部受试者（成人741，儿童440例）仅1例儿童出现热惊厥，但可排除与替比培南相关性，因此本品临床诱发惊厥的可能性极低。3.7.3.2.在儿童II、III期临床试验中，给药期间共测定324 例受试者血清肉碱水平，结果可见给药组患者肉碱水平下降，停药7-14天后，有143例受试者肉碱水平恢复至治疗前水平。由此可见，本品在儿童患者临床用药时需注意肉碱水平下降以及相关反应。3.7.3.3.在儿童期临床试验中，选择了21 例进行给药后肠道菌群分析，结果发现6例出现不同的肠道菌群变化，其中1例由于厌氧菌数量下降伴有腹泻症状，但这些变化停药后大都恢复 3.7.3.4.本品口服250mg和500mg对健康成年人心电图参数以及QT间期无明 替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 17 页 共 27 页 显影响。3.7.3.5.本品临床试验中没有严重不良事件发生。最易发生的是腹泻和便溏。不良事件一般发生在推荐剂量在500 mg/天的情况下 三、品种的特点三、品种的特点 1、化学结构、理化性质方面的特点、化学结构、理化性质方面的特点 替比培南酯的结构特点，是 C3 位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在 C2 位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性。本品的口服吸收性优于现在已经上市的大多数 -内酰胺类抗生素。2、药理作用、作用靶点及作用机制方面的特点，包括非临床及临床药理研究结、药理作用、作用靶点及作用机制方面的特点，包括非临床及临床药理研究结果果 替比培南酯是替比培南的前体药物，口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南，与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成，是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。替比培南酯对抗肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌、流感嗜血菌、肺炎军团菌的抑制活性，强于对照药如亚胺培南、头孢地尼、阿莫西林和左氧氟沙星等。3、药代动力学方面的特、药代动力学方面的特点，包括动物和点，包括动物和/或人体主要药代动力学参数、血浆蛋白或人体主要药代动力学参数、血浆蛋白结合率、药物分布、代谢方式、排泄途径、生物利用度等结合率、药物分布、代谢方式、排泄途径、生物利用度等 3.1 人体药代动力学研究结果人体药代动力学研究结果 3.1.1.血药浓度血药浓度 3.1.1.1 儿童血药浓度儿童血药浓度 II、III 期临床试验中儿童患者餐后单次口服替比培南 4mg 或 6mg，血药浓度达峰时间约为 0.7h，半衰期约为 1h，4mg 和 6mg 血药浓度-时间曲线如图 1 所示，药代动力学参数见表 1。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 18 页 共 27 页 图.1 儿童患者餐后单次口服替比培南 4mg 或 6mg 后血药浓度-时间曲线 表.1 儿童患者餐后单次口服替比培南 4mg 或 6mg 后药代动力学参数 3.1.1.2 肾功能低下患者血药浓度（成人）肾功能低下患者血药浓度（成人）与健康成人相比，肾功能低下患者单次口服替比培南250mg后，Cmax和AUC增加，T1/2延长，且尿排泄率下降（表2）。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 19 页 共 27 页 表.2 肾功能低下患者单次口服替比培南 250mg 后药代动力学参数 3.1.1.3 食物的影响食物的影响 健康成年人药代动力学试验显示，与空腹状态相比，进食后服药可延长替比培南的Tmax，使得Cmax下降40-60%，但进食对替比培南的AUC和尿排泄率无明显影响（表3）。表.3 食物对替比培南口服给药药代动力学参数的影响 3.1.1.4 胃酸的影响胃酸的影响 采用质子泵抑制剂（法莫替丁）和制酸药物升高胃内pH值，可使的替比培南Cmax下降至40-60%，AUC下降至70-80%，尿排泄率减少为约80%，同时Tmax延长10-30min（表4）。表.4 胃内pH值升高对替比培南口服给药药代动力学参数的影响 3.1.2.吸收吸收 本品口服吸收良好，健康成人年餐后单次口服替比培南250 mg，Cmax为4.031.01 g/mL、AUC0-为8.911.82 ghr/mL，代谢物LJC11,562累积尿中排 替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 20 页 共 27 页 泄率为74.4。替比培南酯小肠吸收机制研究显示，TBPM-PI小肠吸收除了简单扩散途径之外，在小肠顶膜还有多种转运体途径参与吸收，包括OATP1A2和OATP2B1等主动摄取转运体。3.1.3.分布分布 动物实验结果显示，替比培南酯在体内可快速转化成活性形式替比培南，通过血液循环后，替比培南在肾脏组织中分布浓度较高并且消除迅速，其他组织中的药物浓度和持续时间均低于肾脏。此外，本品很少通过血脑屏障到达中枢神经系统。替比培南在气道上皮内衬液的通过率（气道上皮内衬液药物浓度/血药浓度 100%）为 21.8 14.7%。替比培南在不同种属间的血浆蛋白结合率范围为 0.1-100 g/ml，小鼠、大鼠、犬、猴和人分别为 90.4-98.3%、78.5-90.0%、15.7-18.7%、35.3-39.3%和 59.7-73.9%。3.1.4.代谢代谢 替比培南酯体内的主要代谢产物为-内酰胺环水解开环产物LJC11,562，主要代谢途径和产物如下图所示：人肾脱氢肽酶I（DHP-I）体外稳定性试验结果显示，替比培南相比于亚胺培南对肾二肽脱氢酶的水解很稳定。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 21 页 共 27 页 图.2 替比培南对人肾脱氢肽酶I（DHP-I）体外稳定性 3.1.5.排泄排泄 本品主要经肾脏排泄，儿童患者餐后口服替比培南4mg，给药2.5h和5.9h后的尿排泄率分别为32.7和57.9。健康陈年人餐后口服替比培南250 mg，24h内累积尿排泄率约为62。3.2 动物药代动力学动物药代动力学 分别在小鼠、大鼠、犬、猴体内开展替比培南酯（tebipenem pivoxil，TBPM-PI）的药代动力学试验，主要试验结果如下：（1）替比培南酯口服吸收迅速，小鼠、大鼠、犬、猴口服给药（10mg/kg）的生物利用度分别为 71.4、59.1、34.8 和 44.9%。（2）TBPM-PI 小肠吸收机制研究显示，TBPM-PI 小肠吸收除了简单扩散途径之外，在小肠顶膜还有多种转运体途径参与吸收，包括 OATP1A2 和 OATP2B1等主动摄取转运体。（3）TBPM-PI 在体内可快速转化成活性形式替比培南（tebipenem，TBPM），通过血液循环后，TBPM 在肾脏组织中分布浓度较高并且消除迅速，其他组织中的药物浓度和持续时间均低于肾脏。此外，本品很少通过血脑屏障到达中枢神经系统。TBPM 在气道上皮内衬液的通过率（气道上皮内衬液药物浓度/血药浓度 100%）为 21.8 14.7%。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 22 页 共 27 页（4）TBPM 在不同种属间的血浆蛋白结合率范围为 0.1-100 g/ml，小鼠、大鼠、犬、猴和人分别为 90.4-98.3%、78.5-90.0%、15.7-18.7%、35.3-39.3%和59.7-73.9%。（5）分别采用幼年和成年动物肝脏和小肠 S9 组分，考察 TBPM-PI 的体外血浆代谢过程。结果显示，TBPM-P 在 2 种条件下均可快速转化成 TBPM。大鼠和猴（幼年、成年）口服吸收后的14C-TBPM-PI 可被快速转化成 TBPM 或 LJC 11,562(开环 TBPM)。在血浆和尿液样本中未检测到 TBPM-PI 和开环TBPM-PI。在大鼠和猴体内，幼年和成年动物在口服吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学方面均无明显差异。（6）TBPM-PI 1-100 mg/kg.连续给药 7 天，对肝药酶活性无明显影响。TBPM-PI 和 TBPM 对人肝药酶 CYP 亚型抑制作用的 IC50值均100g/ml.。（7）大鼠单次口服14C-TBPM-PI 10 mg/kg，给药 120h 后分别有 36.9-42.7%和 58.3-62.2%的放射活性经尿液和粪便排泄。给药 48h 后大部分药物已自体内消除。大鼠单次静脉注射14C-TBPM 10 mg/kg，给药 24h 后分别有 87.4%和 11.4%的放射活性经尿和胆汁排泄，给药 4h 后大部分药物已自体内消除。（8）妊娠 18 天孕大鼠单次静脉注射14C-替比培南 5mg/kg，给药 30min 后胎盘中放射活性最高，而羊水和胎儿组织中放射活性极低。此外，孕鼠体内放射活性消除迅速，给药 24h 后除孕鼠肠内容物外均未检测到放射活性。由此可见，本品胎盘透过率极低3。（9）产仔 10 天后的孕鼠单次口服14C-替比培南 10mg/kg，乳汁中药物浓度和血药浓度的比值给药 4h 后达到最大值，乳汁中最高药物浓度（Cmax）仅约为血中 Cmax 的 1/8，由此可见本品经乳汁分泌较少。呼吸道感染的小鼠的肺和血清替比培南酯的Cmax、AUC 和t1/2分别为9.03 g/g和51.24g/ml，31.0gh-1 ml-1和142.2gh-1 ml-1和6.18h和3.88h。灰鼠的临床前研究显示，替比培南酯的Cmax为7.2 g/ml，tmax为0.67 h，t1/2为0.43h。通过大腿和肺部感染的小鼠对替比培南酯的药代特性进行了研究。在大腿和肺部感染模型试验中，AUC/MIC，Cmax/MIC 和t1/2/MIC 值均表现出了良好效果相关性，特别是AUC/MIC 和Cmax/MIC 值。这些PK/PD 结果在112 例患耳鼻疾患的患者期临床治疗中得到了证实。替比培南酯申报临床资料-编号 03 第 23 页 共 27 页 4 4、毒性及不良反应特点，从动物的急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏、毒性及不良反应特点，从动物的急性毒性、长期毒性、特殊安全性（如过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、依赖性、性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、依赖性、致癌性等主要致癌性等主要试验结果，临床不良反应的类型及发生率等方面进行阐述试验结果，临床不良反应的类型及发生率等方面进行阐述 4.1 一般药理学试验及文献资料一般药理学试验及文献资料 通过常规试验方法，分别考察替比培南对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，评价本品的一般药理作用，主要试验内容及结果见表 1 和表 2。表.1 替比培南对中枢神经系统的影响 试验项目 动物/细胞 给药方法 给药剂量（mg/kg）每组动物数 结果 中枢神经系统 一般症状及行为的影响 大鼠 口服 TBPM-PI：100、300、1000 6 雄 未见明显影响 小