抗真菌新药_卡泊芬净.pdf

综述抗真菌新药 卡泊芬净陈轶坚 吴菊芳关键词 感染;真菌;卡泊芬净中图分类号:R978.5 文献标识码:A 文章编号:100927708(2004)0520313204A newantifungal agent,CaspofunginCHEN Yijian,WU Juf ang.(Institute of A ntibiotics,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China)作者单位:复旦大学附属华山医院抗生素研究所 上海200040 随着免疫缺陷患者的增多以及新的操作技术的开展,深部真菌感染的发病率逐年增加。据报道,深部真菌感染列美国医院感染第4位。是侵袭性真菌感染病死率上升的重要原因。卡泊芬净(caspofun2gin)是 一 类 全 新 的 抗 真 菌 药 棘 白 菌 素(echinocandins)的第1个上市品种(商品名Canci2das,Merk公司)。本品对包括曲霉和念珠菌属在内的真菌均有良好的抗菌作用,已有的临床资料显示本品用于治疗侵袭性曲霉病和念珠菌感染等真菌感染可获得较满意的疗效。以下就卡泊芬净的抗真菌作用、药动学、临床应用和安全性等方面分别综述如下。一、抗真菌作用(一)作用机制 葡萄糖多聚物 2(1,3)2D2葡聚糖是许多真菌细胞壁的主要成分,其使细胞壁结构完整,药物不易透入。卡泊芬净属半合成棘白菌素类,通过非竞争性抑制 2(1,3)2D2糖苷合成酶,破坏真菌细胞壁糖苷的合成1。哺乳动物无细胞壁,因此该药物对机体的影响较小。(二)体外抗真菌作用 卡泊芬净为杀菌剂,在体外具有广谱抗真菌活性。卡泊芬净对白念珠菌具有良好的抗真菌活性223。对其他念珠菌,如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的最低抑菌浓度(MIC)也多数在1mg/L以下,作用明显优于吡咯类抗真菌药和氟胞嘧啶,与两性霉素B相似(表1)。卡泊芬净对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉属也具有良好的抗真菌活性(表2)2,426。Pfaller等6报道,本品对顶孢霉属、拟青霉属等的作用优于两性霉素B。对组织胞浆菌7和卡氏肺孢菌8也有一定作用。由于新型隐球菌不含 2(1,3)2D2糖苷合成酶,故对卡泊芬净天然耐药9。卡泊芬净对镰孢霉属、根霉属、丝孢酵母属等作用差1,6。联合药敏试验结果显示卡泊芬净能增强两性霉素B或氟康唑的抗真菌活性,此可能与本品抑制细胞壁的合成而增加了后两者的通透性有关10。(三)体内抗真菌作用1.Abruzzo等11报道,免疫抑制的小鼠接种烟曲霉后,24h腹腔内注射单剂卡泊芬净或两性霉素B(卡泊芬净的剂量为0.031、0.06、0.125、0.25、0.5及1mg/kg,两性霉素B为0.031、0.063、0.125、0.25、0.5及1mg/kg),其中卡泊芬净剂量每日为0.5或1mg/kg共14d的小鼠28d生存率分别为70%和90%。两性霉素B剂量每日0.5或1mg/kg共14d,28d后小鼠的生存率分别为90%和50%,而未使用任何药物的对照组小鼠全部死亡。其中接受卡泊芬净每日 0.125mg/kg组的小鼠生存率较未使用药物的对照组小鼠有显著提高(40%,P0.05)。2.Bernard等12报道,在大白鼠肺曲霉病模型中,预防性和治疗性应用卡泊芬净均有效。在预防性试验中,大白鼠气管内接种烟曲霉前2h,给予单剂卡泊芬净0.5,2或8mg/kg,7d后,生存率分别为60%,90%,100%。若给予两性霉素B4mg/kg,7d生存率为100%。而使用盐水的对照组中,7d生存率只有40%。在治疗性试验中,接种后给予卡泊芬净0.5,2或8mgkg-1d-1,两性霉素B4mgkg-1d-1或盐水共7d。7d生存率分别为80%,100%,100%,100%和30%。313中国抗感染化疗杂志2004年10月30日第4卷第5期Chin J Infect Chemother,Oct.2004,Vol.4,No.5Table1.Comparison of thein vitroactivities of caspofungin with otherantifungal agents againstCandidaspp.(MIC90,mg/L)Candidaspp.CaspofunginItraconazoleFluconazoleVoriconazoleAmphotericin BFlucytosineC.albicans0.03-1(427)a0.1-0.8(346)1-80(385)0.015(90)0.2-1(296)0.64-4(256)C.glabrata0.03-1(172)1-4(119)8-64(138)1(21)0.4-2(118)0.08-0.25(98)C.tropicalis0.125-1(127)0.5-0.8(74)2-40(93)0.12(10)0.2-2(84)0.32-1(64)C.parapsilosis0.5-4(134)0.25-0.5(83)1-8(102)0.06(36)1-2(60)1(40)C.krusei1-2(74)2(17)32-128(32)NA0.5-2(37)64(17)C.lusitaniae0.5-2(53)NA2(12)NA2(20)NAC.guilliermondii1-1.6b0.2b0.125-0.4baNumbers in parentheses stand for isolates tested.bReference,MIC50.Table2.In vitroactivities ofcaspofungin against other fungiFungi(number of isolates)MIC(mg/L)Aspergillus f lavus(27)0.25-16Aspergillus f umigatus(26)0.25-16Aspergillus niger(17)0.25-1Aspergillus terreus(9)0.5Fusarium solani(18)16-16Fusarium oxysporum(4)16综上所述,卡泊芬净对各种真菌感染的鼠类模型具有保护作用,其中包括免疫功能正常、免疫抑制和粒细胞缺乏动物的播散性念珠菌感染(包括克鲁斯念珠菌和光滑念珠菌)11,13214,组织胞浆菌病7和卡氏肺孢菌病8。但本品对致死性新型隐球菌感染的免疫缺陷小鼠无保护作用9。二、药动学(一)吸收和分布 卡泊芬净的血药浓度随着静脉应用剂量的加大(从5mg到100mg)而呈线性增加。单剂静脉滴注卡泊芬净70mg后,平均血药浓度为12.4g/ml,24h后为1.42g/ml,血浆清除率9.95ml/min,消除半衰期9.29h,药时曲线下面积(AUC)为118.45gh/ml。以首日70mg继以每日50mg静滴卡泊芬净共14d,稳态血药浓度9.94g/ml,稳态时AUC为100.47gh/ml15。静脉应用多剂卡泊芬净1570mg/d共2周或70mg/d共3周后,有中等度累积现象(AUC增加25%50%)16。卡泊芬净的血清蛋白结合率高(约96%)。腹腔内给予小鼠单剂的卡泊芬净1mg/kg,肝、肾和大肠组织的药物浓度明显比血浆高,肝脏中的浓度甚至达到血浆中的16倍。小肠、肺和脾的浓度与血浆相似,而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度17。(二)代谢和消除 健康成人静脉滴注卡泊芬净70mg(1h内滴完),药物通过水解和N乙酰化代谢速度较慢。消除半衰期为910h16。静滴卡泊芬净27d后,35%的药量从粪便中排出,41%从尿液排出。其中约1.4%的剂量以原形从尿液中排出,上述结果显示本品主要在肝脏代谢。(三)特殊人群的药动学 65岁以上老年患者静脉给药70mg后1h和24h的血浆浓度分别为11.32和1.57mg/L,而45岁以下的健康志愿者分别为10.45和1.19mg/L。虽然血浆浓度轻度增加,但老年患者应用本品毋须调整剂量18。肝功能不全患者分别应用单剂(70mg)和多剂(首剂70mg,继以50mg/d,共14d)卡泊芬净与健康人对照研究19。结果显示,轻度肝功能不全患者的血药浓度有轻度升高:单剂研究中其AUC为健康人的1.55倍;多剂研究中第14天AUC为健康人的1.21倍,但无临床意义。而中度肝功能不全患者应用单剂卡泊芬净后,AUC为健康人的1.76倍;调整剂量后的多剂应用(首剂70mg,继以35mg/d共14d)AUC结果与接受正常剂量的健康人相似。所以,卡泊芬净应用于轻度肝功能不全的患者时,毋须调整剂量。对于中度肝功能不全患者,应适当减少剂量。目前还没有在严重肝功能不全患者中应用的研究资料。(四)药物相互作用 卡泊芬净和伊曲康唑、两性霉素B或霉酚酸联合应用时,药动学均无改变20。卡泊芬净和他克莫司联合应用,后者的血浆浓度和AUC有轻度减少(20%)。同时接受两药的患者,需监测他克莫司浓度20。413中国抗感染化疗杂志2004年10月30日第4卷第5期Chin J Infect Chemother,Oct.2004,Vol.4,No.5卡泊芬净和环孢素联合应用,前者的AUC增加35%,而后者浓度无影响20。应用于健康志愿者,发现有转氨酶升高。故建议避免卡泊芬净和环孢素同时应用。三、临床试验目前仅有少数关于卡泊芬净应用于侵袭性真菌感染的临床资料。其适应证为:念珠菌菌血症及其他念珠菌引起的深部真菌感染:如腹腔内脓肿、腹膜炎、胸膜感染等。食管念珠菌病。经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。(一)侵袭性曲霉病 在一项56例免疫缺陷患者的多中心非对照研究中21,大部分病例为肺侵袭性曲霉感染,基础疾病有恶性肿瘤、器官移植及应用皮质激素等。12例患者粒细胞缺乏(中性粒细胞绝对计数 0.5109/L)。46例患者的致病真菌对其他抗真菌药耐药(两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑及正在研究中的新一代吡咯类),10例患者不能耐受其他抗真菌药而改用本品。卡泊芬净的剂量为首剂70mg,然后每日50mg,疗程1162d(平均31.1d)。结果显示,在可进行疗效评价的54例病例中完全有效(所有相关症状、体征和放射学或支气管镜异常均消失)或部分有效(相关症状、体征和放射学或支气 管 镜 所 见 异 常 有 明 显 改 善)的 有22例(40.7%)。既往抗真菌治疗耐药或不能耐受的病例亦获得良好的疗效(包括完全有效和部分有效),分别为34.1%和70%。粒细胞缺乏者的疗效为18.2%,非粒细胞缺乏者为46.5%。(二)黏膜念珠菌感染 一项多中心随机双盲研究的初步结果显示,卡泊芬净对口咽部和食管念珠菌感染有效22。这项研究包括可评价者95例,几乎所有的患者均有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。分别给予受试者卡泊芬净30mg/d、50mg/d或70mg/d或两性霉素B0.5mgkg-1d-1。疗程710d。在口咽念珠菌感染患者中,接受卡泊芬净的3组患者有效率分别为78%,91%和100%。接受两性霉素B的有效率为83%。在食管念珠菌感染患者中,应用卡泊芬净3种剂量治疗组和两性霉素B有效率分别为79%,93%,78%和69%。经统计学处理,差异无显著性。以上结果显示卡泊芬净治疗严重侵袭性念珠菌感染和伊曲康唑及吡咯类耐药的肺曲霉病有效,其中对前者的疗效与两性霉素B相仿。四、安全性一项多中心非对照试验中,以卡泊芬净首剂70mg,继以50mg/d静脉滴注治疗侵袭性曲霉病21。13.8%的患者出现了一项或多项的不良反应,最常见的为发热、恶心、呕吐以及与静脉注射相关的并发症。实验室检查,3例发现蛋白尿和2例嗜酸性粒细胞升高。肺浸润症和高钙血症为所报道的2例严重的药物相关性不良事件。总结3项黏膜念珠菌感染的随机双盲研究资料23,静脉滴注卡泊芬净50mg/d或70mg/d的两组患者,发生肌酐升高的比例分别为0%和1.5%(而滴注两性霉素B0.5mg/kg组和氟康唑200mg组的比例分别为28.1%和2.2%),丙氨酸转氨酶(AL T)升高分别为10.5%和10.8%,天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高分别为13%和10.8%(两性霉素B组AL T和AST升高均为22.7%,氟康唑组分别为12%和13%),大多患者肝功能异常为一过性,并不影响疗程。接受卡泊芬净的患者均未发生严重药物相关性不良反应。总共263例接受卡泊芬净的患者中(包括34例接受卡泊芬净35mg/d患者)6例因药物相关性不良反应而中止治疗。卡泊芬净是新一类的抗真菌药,该药对念珠菌属、曲霉属均有良好的抗真菌作用,尤其对氟康唑、伊曲康唑耐药的上述病原菌也具抗真菌活性。应用本品治疗上述敏感菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较满意疗效。在有限的安全性评价病例中,其不良反应发生率明显低于两性霉素B。鉴于以上特点,卡泊芬净主要推荐用于其他抗真菌治疗无效或不能耐受的念珠菌和曲霉感染。中性粒细胞减少发热患者的经验治疗以及在儿科领域的应用目前尚在进一步研究中。目前卡泊芬净仅有静脉制剂,成人推荐剂量为首日70mg继以每日50mg静脉滴注,每次静脉滴注时间大于1h。轻度肝、肾功能损害患者毋需调整剂量。中度肝功能损害患者首日剂量为70mg继以每日35mg。对于重度肝功能减退时的应用尚缺乏资料。参 考 文 献1Ripeau JS,AumontF,Belhumeur P,et al.Effect of theechinocandin caspofungin on expression of Candida albicans secre2tory aspartyl proteinases and phospholipase in vitro J.Antimi2crob Agents Chemother,2002,46:3096231002Espinel2Ingroff A.Comparison of in vitro activitiesof the new tria2zole SCH56592and the echinocandins MK20991(L2743,872)andL Y303366against opportunistic filamentous and dimorphic fungi513中国抗感染化疗杂志2004年10月30日第4卷第5期Chin J Infect Chemother,Oct.2004,Vol.4,No.5and yeastsJ.J Clin Microbiol,1998,36:2950229563Hoang 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