抗菌药物超说明书用法专家共识.doc

前 言
药品说明书是临床医师处方的最重要依据，但因药物在临床应用中不断有新的发现与经验积累，再加上药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后，因此，超说明书用药有其科学性与合理性，在临床中往往是不可避免的，甚至有时也会成为挽救生命的唯一手段。与其他类药物相比，抗菌药物用于敏感细菌的超适应证用法或用于不够敏感细菌的超剂量用法更普遍、更常见。文献报道，在25个研究共7亿2千余万处方中，成人重症患者抗菌药物超说明书用法处方占19％～43％，普通门诊也占23％。可见抗菌药物的超说明书用法是一种在临床业已存在的较普遍的现象。
超说明书用法也称未注册用法(off-label uses，unlabeleduges，out of label uses or outside of labeling)，其内容包括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的
用药途径与用药间隔时间等。
2013版“赫尔辛基宣言”．在最后一节中强调指出：“医生在治疗患者时，如无已证实的有效方法或其他已知方法均无效时，当医生判断有挽救生命、恢复健康、减轻痛苦的可能，在征得患者或监护人同意后，参考专家建议可采用未经证实的方法”。而本共识推荐的用法均是经过临床实践证明较为安全有效的用法。目前，我国有关超说明书用药的法规尚不完善，医师选择超说明书用药将承担更大的风险。本共识的主要宗旨是给读者提供有参考价值的、常用且重要的抗菌药物超说明书应用的科学信息，并不涉及超说明书用法的批准程序，也不涉及婴幼儿、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群。
临床医师应自始至终时刻权衡治疗对象的获益和风险，在遵守国家、地方政府和所在医院有关法律规定的基础上，参照本专家共识提供的信息，针对不同的治疗对象制定具体治疗方案，同时本共识也强调，当遵照说明书就能达到安全有效的治疗目的时，应尽量避免选择超说明书用法。
本共识推荐的证据等级划分参照以下原则：A级：国外说明书已载入或国内外权威指南作为A级推荐；B级：本共识制定者认可的指南中作为B级推荐或有循证医学证据支持、发表在权威学术期刊上的研究结果；C级：学术刊物发表的有一定科学根据的研究结果。本共识不收录以个案报告及专家个人意见为依据的用法。

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第一章ß-内酰胺类
ß-内酰胺类抗生素在结构上的共同特点是均具有一个典型或非典型的ß-内酰胺环，该环如被破坏则失去抗菌活性。根据结构上的差异与抗菌特点，ß-内酰胺类又分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类及酶抑制剂等。该类抗生素在临床应用广泛，毒性相对较低，大多数属于典型的时间依赖性抗生素，也有些品种具有较长的抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)，在日剂量不变的前提下，增加用药次数、缩短间隔时间或延长静脉滴注时间，可增加疗效。本章只介绍比较常见的药物超说明书用法。
青霉素G
青霉素G(penicillin)为第一个天然青霉素。
一、说明书摘要
1．适应证：青霉素G为以下感染的首选药物：(1)溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等；(2)肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等；(3)不产青霉素酶葡萄球菌感染；(4)炭疽；
(5)破伤风和气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染；(6)梅毒(包括先天性梅毒)；(7)钩端螺旋体病；(8)回归热；(9)白喉。青霉素G亦可用于治疗：(1)流行性脑脊髓膜炎；(2)放线菌病；(3)淋病；(4)奋森咽峡炎：(5)莱姆病；(6)鼠咬热；(7)李斯特菌感染；(8)破伤风梭菌等革兰阳性厌氧杆菌。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素G预防感染性心内膜炎。
2．用法用量：青霉素G为肌内注射或静脉滴注给药。
成人：肌内注射，每日80万～00万u，分3～4次给药；静脉滴注：每日200万～2 000万u，分2～4次给药。
二、超说明书用药
(一)超用法用量
1．细菌性脑膜炎的治疗：美国感染病学会关于细菌性脑膜炎治疗指南中推荐，青霉素G治疗对青霉素敏感的最低抑菌浓度(MIC)<0．1 mg／L的脑膜炎奈瑟球菌、肺炎链球菌及无乳链球菌所致的脑膜炎，成人剂量为2 400万U／d，1次／4 h(A级)。
2．感染性心内膜炎的治疗：美国心脏病学会关于心内膜炎诊治指南提出：对青霉素相对耐药(MIC为0.12～0.50mg／L)的草绿色链球菌和牛链球菌引起的天然瓣膜感染时，剂量可加大到2 400万U／d。对于上述细菌导致的人工瓣膜感染性心内膜炎，可应用青霉素G 2 400万U／d，必要时联合庆大霉素。对青霉素敏感的肠球菌属引起的天然瓣膜或人工瓣膜心内膜炎，可应用青霉素G1800万～3 000万U／d持续静脉滴注或分6次静脉滴注。根据细菌敏感性可选择青霉素G与庆大霉素或链霉素联合(A级)。
三、评论
青霉素G不良反应少，对于敏感菌所致的脑膜炎及感染性心内膜炎推荐选择较大剂量，采取持续或多次给药方式，以获得良好疗效。
氨苄西林
氨苄西林(ampicillin)为广谱半合成青霉素。
一、说明书摘要
1．适应证：呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎及败血症等。
2．用法用量：成人：肌内注射2～4 g／d，分4次给药；静脉滴注或注射剂量为4～8 g／d，分2 ～ 4次给药。重症感染患者日剂量可以增加至12 g，日最高剂量为14 g。
二、超说明书用药
(一)超适应证
感染性心内膜炎预防：美国心脏病学会关于感染性心内膜炎预防指南旧。中指出，针对具有感染性心内膜炎高危风险的患者，如人工瓣膜植入或使用人工材料修补瓣膜；既往有感染性心内膜炎；先天性心脏病(CHD)包括未经手术修复的紫绀性CHD，使用人工材料修复的CHD后6个月内，未完全修复的CHD，心脏移植后出现的瓣膜病；在口腔科操作前30～60min给予氨苄西林2 g静脉滴注或肌内注射(B级)。
(二)超用法
细菌性脑膜炎治疗：美国感染病学会(IDSA)推荐氨苄西林作为首选药物治疗青霉素敏感的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、肠球菌(联合庆大霉素)、单核细胞增多李斯特菌及不产ß-内酰胺酶的流感嗜血杆菌所致的脑膜炎，剂量为2．0g，1次／4 h，静脉滴注(A级)。
头孢唑林
头孢唑啉(cefozolin)是第一代头孢菌素。
一、说明书摘要
1．目前国内已批准的适应证：呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、胆道感染、生殖系统感染及血流感染。
2．用法用量：(1)常用量：成人1 g／d，分2次给药，肌内注射或静脉滴注；(2)中等感染：成人1．5～3g／d，分3次给药；(3)严重感染：成人5 g／d，分2～4次给药。疗程应根据感染的严重程度、部位及临床进展情况而定。肾功能不全患者需要调整剂量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
围手术期预防应用抗菌药物：美国食品药品监督管理局(FDA)已批准该适应证，手术开始前30～60 min静脉使用l～2 g，手术时间超过2 h时，术中再加用0．5～1．0 g，术后24 h内0．5～1．0 g，1次／6～8 h(A级)。
美国卫生系统药师协会(ASHP)、IDSA、外科感染学会(SIS)及美国卫生保健流行病学会(SHEA)共同制定发布的外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南中推荐，头孢唑啉用于心脏搭桥术(A级)、心脏装置植入术(A级)、心室辅助装置(c级)、胸部手术(A级)、胸腔镜手术(c级)、胃及十二指肠手术(A级)、胆道手术(A级)、非复杂性阑尾炎切除术(A级)、小肠手术(c级)、疝修补术(A级)、结肠和直肠手术(A级)、头颈外科清洁手术一假体置入(鼓膜造孔术除外，C级)、头颈外科清洁一污染手术-肿瘤切除(A级)、其他清洁．污染手术(B级)、神经外科择期开颅脑脊液分流手术(A级)、鞘内输注泵植入(C级)、剖宫产(A级)、子宫切除术(A级)、脊柱手术(A级)、髋关节骨折修补术(A级)、内固定植入术(C级)、关节置换术(A级)、泌尿外科手术(A级)、血管手术(A级)、心脏和肺移植手术(A级)、胰脏及胰肾联合移植(A级)和整形手术(C级)的手术预防用药。我国中华医学会外科学分会制定的围手术期预防应用抗菌药物指南中，推荐头孢唑啉用于头颈外科、经口咽部黏膜切口的大手术、心脏手术、神经外科手术、血管外科手术、乳房手术、腹外疝手术、应用植入物或假体的手术、骨科手术及胸外科手术的预防用药(B级)。
Sun等系统综述了6个随机对照临床研究，结果证实剖宫产手术切皮前预防性使用头孢唑啉可显著减少产后子宫内膜炎的发病率(B级)。Tanog和Rojangky系统综述了2752例患者，证实使用头孢菌素预防子宫切除术后感染有效，其中单剂量术前给予头孢唑啉或头孢西丁效果最好，性价比最高(B级)。
三、评论
头孢唑啉在围手术期应用预防手术部位感染具有重要价值。
头孢噻肟
头孢噻肟(cefotaxime)为第三代头孢菌素。
一、说明书摘要⋯
1．国内已经批准的适应证：肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖系统感染、骨和关节感染等。
2．用法用量：成人2～6 g／d，分2～3次静脉注射或静脉滴注，严重感染者2～3 g／6～8 h，日最高剂量不超过12 g。治疗无并发症的肺炎链球菌肺炎或急性尿路感染为l g／12 h。治疗脑膜炎患者剂量可增至75 mg·kg-1·6 h-1，均静脉给药。严重肾功能减退患者应用本品时需适当减量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．围手术期预防应用抗菌药物：国外说明书中已注明头孢噻肟可用于腹部手术、经阴道子宫切除术、胃肠手术、泌尿生殖道手术的嗣手术期预防用药，在手术开始前30~90 min静脉滴注1g，可以降低上述手术术后感染的发生率(A级)。ASHP、IDSA、SIS及SHEA共同制定发布的外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南中推荐，头孢噻肟联合氨苄西林可用于肝脏移植手术的术前预防用药(A级)。我国中华医学会外科学分会制定的围手术期预防应用抗菌药物指南中推荐，头孢噻肟联合甲硝唑用于阑尾手术、结直肠手术、妇产科手术的预防用药(B级)。国外一项随机、双盲临床研究比较了头孢噻肟与头孢曲松联合甲硝唑用于腹部手术预防术后感染的疗效(1013例)，结果提示两组术后切口感染的发生率差异无统计学意义(B级)。
2．淋病奈瑟菌感染的单剂量疗法：国外说明书中已注明：男性及女性淋球菌尿道炎及女性淋球菌阴道炎采用头孢噻肟0．5 g肌内注射单剂疗法，女性淋球菌直肠炎采用头孢噻肟0．5 g肌内注射单剂疗法，男性淋球菌直肠炎采用1 g肌内注射单剂疗法(A级)。
头孢西丁
头孢西丁(cefoxitin)属头霉素类，对需氧菌及厌氧菌均具有抗菌作用⋯。
一、说明书摘要
1．目前国内已经批准的适应证：上下呼吸道感染、泌尿道感染(包括无并发症的淋病)、腹膜炎、其他腹腔内和盆腔内感染、败血症(包括伤寒)、妇科感染、骨关节软组织感染、心内膜炎。
2．用法用量：可肌内注射、静脉注射或静脉滴注。成人常用量为l～2 g，1次／6 h或1次／8 h。严重感染：成人静脉给药剂量为2 g，1次／4 h或3 g，1次／6 h。l肾功能不全者需调整用药剂量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．围手术期预防应用抗菌药物：用于胃肠道手术、经阴道子宫切除术、经腹子宫切除术或剖宫产术围手术期预防感染。
美国FDA已批准以上适应证，成人术前30～60 min静脉应用2 g，以后24 h内每6 h静脉滴注1 g。用于剖宫产时，2 g静脉滴注单剂治疗，或先用2 g静脉滴注，4 h和8h后各追加1次(2 g)(A级)。
ASHP、IDSA、SIS及SHEA共同制定的外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南中推荐，头孢西丁用于经腹或腹腔镜下胆道手术、非复杂性阑尾炎切除术、结肠直肠手术、经阴道或经腹子宫切除术、泌尿外科清洁一污染手术(以上均为A级证据)及梗阻性小肠手术(C级)的预防用药。
2．非结核分枝杆菌病治疗用药：头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长的分枝杆菌具有较强的抗菌作用，推荐用于治疗快速生长型非结核分枝杆菌病。
美国胸科学会(ATS)和IDSA公布的非结核分枝杆菌病的诊断、治疗和预防指南中推荐，头孢西丁用于治疗脓肿分枝杆菌病和偶发分枝杆菌病。脓肿分枝杆菌皮肤、软组织和骨病可应用头孢西丁联合克拉霉素或阿奇霉素治疗，也可应用阿米卡星加头孢西丁(12 g／d，分次给药)作为初始治疗。重症病例疗程至少4个月，骨病患者疗程至少6个月。脓肿分枝杆菌肺病可应用头孢西丁加一种大环内酯类药物联合治疗。偶发分枝杆菌肺病和偶发分枝杆菌皮肤、软组织、骨病的治疗方案中提出：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物(包括头孢西丁等)。偶发分枝杆菌肺病疗程持续至痰培养结果转阴后12个月。偶发分枝杆菌的皮肤和软组织感染疗程至少4个月，骨病疗程至少6个月，必要时外科手术治疗(A级)。英国胸科学会结核病学联合委员会1999年制定的非结核分枝杆菌病治疗指南中指出，头孢西丁可用于治疗快速生长的非结核分枝杆菌肺病(A级)。
中华医学会结核病学分会2000年制定的非结核分枝杆菌病诊断与处理指南中推荐，头孢西丁可用于治疗偶发分枝杆菌病和脓肿分枝杆菌病(B级)。中华医学会结核病学分会2012年制定的非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识亦推荐头孢西丁用于治疗脓肿分枝杆菌病和偶发分支杆菌病(B级)。
头孢美唑
头孢美唑(cefmetazole)，为头霉素中对ß-内酰胺酶最稳定的药物。
一、说明书摘要
1．目前国内已经批准的适应证：败血症、急性支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、慢性呼吸道疾病继发感染、膀胱炎、肾盂肾炎，腹膜炎，胆囊炎、胆管炎、前庭大腺炎、子宫内感染、子宫附件炎、子宫旁组织炎、颌骨周围蜂窝织炎及颌窦炎。
2．用法用量：成人常用量为l～2 g／d，分2次静脉注射或静脉滴注。。肾功能不全患者需根据内生肌酐清除率调整给药剂量或给药问期。
二、超说明书用药
(一)超适应证于围手术期预防应用抗菌药物：ASHP于1999年制定的手术抗菌药物预防使用指南中推荐，头孢美唑用于非复杂性阑尾切除术、结肠直肠手术的预防用药(A级)。我国中华医学会外科学分会制定的围手术期预防应用抗菌药物指南中推荐头孢美唑用于胃十二指肠手术的预防用药(B级)。推荐剂量为：成人术前30～90 rain静脉应用1～2g，或术前30～90 min静脉应用1～2 g，术后8和16 h后再各追加1次(1～2 g)。用于剖宫产术时，2 g静脉滴注，或先用l g静脉滴注，8和16 h后再各追加1次(1 g)
亚胺培南／西司他丁
亚胺培南／西司他丁(imipenem and cilagtatin)是最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素，发挥抗菌作用的是亚胺培南，西司他丁只起到保护亚胺培南不被人体肾脱氢肽酶-I(DHP-I)破坏的作用。
一、说明书摘要
1．国内已经批准的适应证：腹腔感染、下呼吸道感染、妇科感染、血流感染、泌尿生殖系统感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎。该药不推荐用于中枢神经系统感染的治疗。
2．用法用量：以下所有用量均指亚胺培南剂量。成人患者推荐静脉给药剂量：轻度感染用0．25 g，1次／6 h；中度感染用0．5 g，1次／8 h或1．0 g，1次／12 h；重度感染用0.5g，1次／6 h；对敏感性下降病原菌引起的严重或危及生命的感染用1．0 g，1次／8 h或1次／6 h。当每次静脉滴注的剂量。<500 mg时，静脉滴注时间应≥20-30 min，如剂量>500mg时，静脉滴注时间应／>40-60 min。肝肾功能不全或透析患者应相应调整用量。
二、超说明书用药
(一)超用法
1．延长静脉输注时间：国外临床随机交叉对照研究推荐，治疗MIC=4 mg／L致病菌引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)，亚胺培南1 g，1次／6 h，延长滴注时间至2 h可增加疗效(B级)；另一项药代动力学／药效学(PK／PD)研究结果亦显示，亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染时l g，1次／8 h，静脉滴注3 h，40％血药浓度高于MIC的时间(T>MIC)的目标达标率显著高于500 mg，1次／8 h，静脉滴注30 min。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识以及铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中均指出，与其他抗菌药物联合，碳青霉烯类如亚胺培南可用于治疗广泛耐药(extensively drug resistant，XDR)革兰阴性菌感染，对于一些敏感性下降的菌株(MIC4-16mg／L)，延长亚胺培南的静脉滴注时间，如每次静脉滴注时间延长至2-3 h，可使T>MIC延长(B级)。
美罗培南
美罗培南(mempenem)属碳青霉烯类抗菌药物，对人体的肾脱氢肽酶(DHP-I)稳定，不需与去氢肽酶抑制剂配伍使用。
一、说明书摘要
1．适应证：肺炎及医院获得性肺炎、尿路感染、腹腔内感染、妇科感染、皮肤及软组织感染、脑膜炎及败血症。
2．用法用量：成人推荐剂量：治疗肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤及软组织感染，0．5 g，1次／8 h；治疗医院获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症1 g，1次／8h；治疗脑膜炎2 g，1次／8 h。对于肾功能正常或肌酐清除率I>50 ml／min的老年患者无需调整剂量。肾功能不全的成人患者需根据肌酐清除率调整用药剂量或用药间隔时间。给药方法：100 ml以上的液体溶解0．25-0．50 g美罗培南，静脉滴注15～30 min。
二、超说明书用药
(一)超用法
1．增加剂量：美罗培南对于非脑膜炎患者亦可加大给药剂量，如对医院获得性肺炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症可增加至2 g，1次／8h。
中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中指出，对一些敏感度下降的菌株(MIC 4-16 mg／L)，可通过增加给药次数、加大给药剂量使T>MIC延长(C级)。 国外随机、三组交叉对照研究比较了中性粒细胞缺乏的败血症患者接受美罗培南治疗时达到40％T>MIC的目标获得率(PTA)，对MIC为4 mg／L的病原菌，1 g／次，1次／8 h间断输注、l g／次，1次／8 h延长输注(持续3 h)、2 g／次，1次／8 h延长输注(持续3 h)的PTA分别为75．7％、99．2％和100％。对于MIC为8 mg／L的病原菌，仅2 g／次，1次／8 h延长输注(持续3 h)的胛A>99％[3 3(B级)。
2．延长静脉输注时间：美罗培南可根据药物的PK／PD理论，延长或持续输注给药。桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)H1中推荐，延长或持续输注美罗培南至少与间隔给药等效，推荐每次输注持续3 h以上(C级)。
中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中指出，对一些敏感度下降的菌株(MIC4～16mg／L)，可通过延长碳青霉烯类抗菌药物的静脉滴注时间(如每次静脉滴注时间延长至2-3 h)使T>MIC延长(C级)。铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中指出，应用抗假单胞菌的碳青霉烯类抗生素，特别是美罗培南和多尼培南需持续静脉输注l～4 h，以保证给药间隔时血药浓度维持在MIC以上(C级)。 一项荟萃分析对14项包括1 229例患者的研究进行了碳青霉烯类抗菌药物(6项研究中4项针对美罗培南)延长(>3 h)或持续输注(持续24 h)与间隔输注(20～60 min)的观察性比较，结果显示接受延长或持续输注的患者病死率低于间断输注的患者，而延长输注时间和持续输注结果类似(B级)。
比阿培南
比阿培南(biapenem)是碳青霉烯类抗菌药，对肾脱氢肽酶-1(DHP-I)稳定，无需和抑制剂联用。
一、说明书摘要
1．比阿培南国内已经批准的适应证：敏感细菌引起的下列感染：(1)败血症；
(2)肺炎；(3)肺部脓肿；(4)慢性呼吸道疾病引起的二次感染；(5)难治性膀胱炎；
(6)肾盂肾炎；(7)腹膜炎；(8)妇科附件炎。
2．用法用量：每0.3 g比阿培南溶解于100 ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人0.6 g／d，分2次滴注，每次30-60 min。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量，但日最大给药量不得超过1．2 g。有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者慎用。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．粒细胞缺乏伴发热：日本的一项比阿培南治疗血液系统疾病患者粒细胞缺乏伴发热的多中心非盲无对照研究结果显示，比阿培南作为初始阶段治疗药物，有效率为67．9％(110／162)，3／4的病例在用药5 d后体温下降至正常或有体温下降趋势(C级)。我国比阿培南协作组21家医院中性粒细胞减少或缺乏的血液肿瘤伴感染的患者(1 077例)，应用比阿培南单药或联合用药的有效率为73．4％(791／1 077)，中度感染组3 d退热，重度感染组4 d退热。(c级)。
氨曲南
氨曲南(aztreonam)为单环β-内酰胺环类抗生素，主要抗革兰阴性菌。
一、说明书摘要
1．国内已经批准的适应证：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口、烧伤及溃疡等皮肤软组织感染等。
2．用法用量：氨曲南主要为静脉应用，剂量：(1)尿路感染：每次0．5 g或1．0 g，1次／8 h或1次／12 h；(2)中重度感染：每次1 g或2 g，1次／8 h或1次／12 h；(3)危及生命的感染：每次2 g，1次／6 h或1次／8 h，最高剂量8 g／d。
二、超说明书用药
(一)超用法
美国和欧洲FDA推荐吸入氨曲南治疗囊性肺纤维化合并铜绿假单胞菌感染，但不推荐用于其他下呼吸道感染(A级)。Retsch．Bosaa等进行了一项安慰剂对照的氨曲南吸入治疗肺囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染的随机双盲研究，共纳入受试者164例，其中试验组67例，比较第28天临床和微生物学疗效，结果显示，试验组的FEV．提高了10．3％，痰中铜绿假单胞菌的含量下降了1．453 log10CFU／g(B级)。
三、评论
β-内酰胺类抗生素吸入治疗呼吸道感染因为容易引起过敏和诱导耐药，通常不推荐应用。但囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染清除困难，局部吸入治疗可能有一定疗效。
舒巴坦
舒巴坦(sulbactam)为半合成β-内酰胺酶抑制剂，对不动杆菌属、奈瑟菌属细菌等有一定抗菌活性，特别是对不动杆菌属细菌的作用近年来备受重视。
一、说明书摘要
1．本品与青霉素类或头孢菌素类联合，用于治疗尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等。
2．用法用量：一般感染，成人剂量为舒巴坦1～2 g／d，氨苄西林2-4 g／d，分2～3次静脉滴注或肌内注射；轻度感染，亦可舒巴坦0．5 g／d，氨苄西林1．0 g／d，分2次静脉滴注或肌内注射；重度感染时可增大剂量至舒巴坦3-4 g／d，氨苄西林6～8 g／d，分3～4次静脉滴注。肾功能不全患者应用舒巴坦时需要调整剂量。
二、超说明书用药
(一)超用法
2012年发布的中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识推荐使用舒巴坦及含舒巴坦的B．内酰胺类抗生素的复合制剂治疗不动杆菌属感染，对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4．0 g／d，对多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR—AB)、广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDR-AB)、全耐药鲍曼不动杆菌(PDR—AB)感染参照国外资料推荐可增加至6．0 g／d，甚至8．0g／d，分3～4次给药(c级)。
Munoz-Price和Weingtein建议对于MDR-AB引起的肺部及血流感染，舒巴坦的使用剂量必须达到6-9 g／d，该治疗剂量的临床有效率为46％-75％(c级)。Betrogian等的临床研究结果证实，高剂量的氨苄西彬舒巴坦(舒巴坦3g，1次／8 h，9 g／d)，每次持续1 h静脉滴注，对控制MDR-AB所致重症呼吸机相关性肺炎具有与多黏菌素相当的疗效(C级)。
三、评论
目前，舒巴坦主要用于耐多药不动杆菌属感染的联合治疗，国外建议剂量可高达9 g／d，但其安全性特别是对肾功能不全者的研究尚不充分。
头孢哌酮／舒巴坦
头孢哌酮／舒巴坦(cefoperazone／sulbactam)是第一个在临床应用的第三代头孢菌素酶抑制剂的复合制剂。
一、说明书摘要
1．适应证：上下呼吸道感染、上下泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖系统感染。
2．用法用量：头孢哌酮／舒巴坦(2：l制剂)，常用剂量为3 g，1次／12 h，严重感染可增加至12 g／d，舒巴坦最大剂量为4 g／d，分2～4次给药。肌酐清除率为15～30 ml／min的患者舒巴坦的最大剂量为2 g／d。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．用于粒细胞减少发热的经验治疗：中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会2012年制定的中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南中推荐，头孢哌酮／舒巴坦单药用于高危患者的初始经验性抗菌治疗。如果使用碳青霉烯类抗菌药物初始经验性治疗疗效不佳，可以改用对多重耐药非发酵菌具有良好抗菌活性的药物，如头孢哌酮／舒巴坦等(C级)。
国外2项回顾性临床研究结果均表明：头孢哌酮／舒巴坦4g/2 g，1次／12 h单用方案或2 g／1 g，1次／8 h联合万古霉素方案均可有效治疗粒细胞减少伴发热(C级)。
在我国的一项多中心、随机、双盲、对照研究中，血液系统肿瘤出现中性粒细胞缺乏发热的住院患者216例，随机接受头孢哌酮／舒巴坦或亚胺培南联合阿米卡星治疗。头孢哌酮／舒巴坦联合阿米卡星组患者126例，临床有效率为69.0％；亚胺培南联合阿米卡星组患者90例，临床有效率为74．4％，两组比较差异无统计学意义(C级)。
哌拉西林／他唑巴坦
哌拉西彬他唑巴坦(piperacillin／tazobactam)是经典的青霉素类加酶抑制剂组成的复方制剂。
一、说明书摘要
1．适应证：下呼吸道感染、泌尿道感染(混合感染或单一细菌感染)、腹腔内感染、皮肤及软组织感染、细菌性败血症、妇科感染，与氨基糖苷类药物联合用于中性粒细胞减少症患者的细菌感染、骨与关节感染、多种细菌混合感染。
2．用法用量：成人常用剂量为4．5 g／次，1次／8 h，最大剂量4．5 g／次，1次／6 h静脉滴注。肾功能不全患者需相应调整用量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
国外指南推荐：哌拉西林／他唑巴坦可用于某些存在术后需氧与厌氧菌混合感染可能的术前预防用药。美国卫生系统药师学会、感染病学会、外科感染学会及卫生系统流行病学会共同制定的指南推荐，肝移植手术时预防性应用抗生素可首选哌拉西彬他唑巴坦，推荐剂量为：术前单次给药3．375g(A级)。
(二)超用法
延长滴注时间。Lodise等分析延长哌拉西林／他唑巴坦滴注时间对铜绿假单胞菌感染患者临床疗效的影响，102例患者接受延长哌拉西彬他唑巴坦给药时间方案(3．375 g／次，1次／8 h，每次滴注4 h)，92例患者接受哌拉西彬他唑巴坦常规给药(3．375 g／次，1次／4 h或1次／6 h，每次滴注30 min)，结果显示延长滴注时间能显著降低患者的病死率，并缩短住院时间(C级)。 我国一项随机、前瞻性、对照试验研究观察哌拉西林他唑巴坦延长输注时间(4．5 g／次，1次／6 h，使用输液泵延长给药时间至3 h)治疗医院获得性肺炎(HAP)患者的临床疗效，结果显示延长哌拉西林／他唑巴坦输注时间对较高MIC值的革兰阴性菌所致HAP的血药浓度更加稳定，临床疗效确切(C级)。
第二章氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是从链霉菌或小单胞菌培养液中提取，或以天然品为原料半合成制取的一类水溶性碱性抗生素。临床常用的品种有链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星及大观霉素等。氨基糖苷类抗生素属静止期杀菌药，其杀菌作用呈浓度依赖性。目前多个临床研究及荟萃分析结果表明，该类药物日剂量单次给药较相同剂量多次给药具有更好的临床疗效和细菌清除率，毒性降低或无差异。国家药典委员会制定的临床用药须知中建议：1次／d的给药方案可安全地用于肾功能正常的成人、儿童、中性粒细胞减低等患者，其疗效至少与日剂量相同而多次给药相仿，并可能减低药物毒性反应。本文主要介绍几种超说明书用法资料较多的药物。
链霉素
链霉素(streptomycin)对某些革兰阴性杆菌和结核分枝杆菌有较好的抗菌活性，但对多数革兰阳性菌抗菌活性较差。
一、说明书摘要。
1．国内已批准的适应证：(1)与其他抗结核药物联合用于结核分枝杆菌所致各种结核病的初始治疗，或其他敏感分枝杆菌感染；(2)单用于治疗土拉菌病，或与其他抗菌药物联合用于鼠疫、腹股沟肉芽肿、布鲁菌病及鼠咬热等的治疗；
(3)与青霉素或氨苄西林联合治疗草绿色链球菌或肠球菌所致的心内膜炎。
2．用法用量：肌内注射，成人常用量为0．5g/次，1次／12 h。草绿色链球菌性心内膜炎：1．0g／次，1次／12 h，疗程7d，合用青霉素；继以0．5 g／次，1次／12 h，疗程7 d。治疗肠球菌性心内膜炎：1．0 g／次，1次／12 h，疗程14 d，合用青霉素；继以0．5 g／次，1次／12 h，疗程28 d。鼠疫：0．5-1．0g／次，1次／12 h，疗程10 d，合用四环素。土拉菌病：0．5-1．0 g／次，1次／12 h，疗程7～14 d。结核病：0．5 g／次，1次／12h或0．75 g／次，1次／d，合用其他抗结核药。布鲁菌病：0．5～1．0g／次，1次／12 h，疗程>21 d，合用四环素。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．预防人免疫缺陷病毒(HIV)患者的感染：IDSA指南推荐，HIV患者预防机会性感染的剂量为15 mg·kg-1·次-1，1次／d，肌内注射或25 mg·kg-1·次-1，肌内注射，3次／周(C级)。
2．非结核分枝杆菌感染：美国胸科协会(ATS)和美国抗感染学会(IDSA)推荐可选用链霉素25 mg·kg-1·次-1，肌内注射，每周2次或每周3次，联合其他抗菌药物治疗鸟型分枝杆菌及利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌感染(A级)。
3．惠普尔病(Whipple病)：桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)推荐对青霉素或头孢菌素过敏者可选用链霉素(1．0g／次，1次／d，肌内注射)联合磺胺甲嗯唑／甲氧苄啶(TMP-SMX，1片／次，1次／12h，口服)治疗10～14 d后，改为TMP-SMX 1片／次，1次／12h，口服，治疗1年(C级)。
庆大霉素
庆大霉素(gentamicin)对包括铜绿假单胞菌在内的多种革兰阴性菌有较好的抗菌活性，是临床上用于治疗各种革兰阴性菌感染的药物之一。
一、说明书摘要
1．国内已批准的适应证：(1)治疗敏感革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌以及葡萄球菌甲氧西林敏感株所致的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等。治疗腹腔感染及盆腔感染时应与抗厌氧菌药物合用。与青霉素(或氨苄西林)合用可治疗肠球菌属感染。(2)对于敏感细菌所致中枢神经系统感染，如脑膜炎、脑室炎，可同时用本品鞘内注射作为辅助治疗。
2．用法用量：本品肌内注射或稀释后静脉滴注，成人常用量为80 mg(8万单位)／次，或1．0～1．7 mg·kg-1·次-1，1次/8 h或5 mg·kg-1·次-1，1次／d。疗程为7～14 d。鞘内及脑室内给药，成人剂量为4-8 mg／次，1次／2-3 d。肾功能不全患者需调整用量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．联合其他抗菌药物治疗感染性心内膜炎：IDSA指南推荐可选用庆大霉素1．0mg·kg-1·次-1，1次／8 h，静脉滴注，加多西环素100 mg，1次／12 h，静脉滴注，治疗艾滋病患者巴尔通体属感染性心内膜炎(B级)。
美国心脏协会专家共识推荐可应用庆大霉素联合其他抗菌药物治疗巴尔通体属、链球菌及牛链球菌、耐青霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等感染引起的细菌性心内膜炎(B级)。
2．预防操作及术后感染：英国胃肠病学会推荐，在进行内窥镜下逆行胰胆管造影时可静脉给予单剂量的庆大霉素1．5 mg／kg预防胆管炎(B级)。IDgA指南推荐对β-内酰胺类药物过敏且存在高感染风险的外科手术患者，静脉给予单剂量的庆大霉素5 mg／kg预防感染，对接受胃十二指肠手术的患者，术前可静脉给予庆大霉素联合氯林可霉素预防感染；结肠手术患者，术前可给予静脉单剂量甲硝唑及庆大霉素预防感染；头颈部手术患者，术前可给予庆大霉素联合克林霉素预防感染；接受前列腺手术的患者，若考虑大肠埃希菌为主要病原菌时，术前可给予庆大霉素预防感染(C级)。
(二)超用法
口服用药：一项前瞻性非随机对照试验研究结果表明，使用庆大霉素口服清除胃肠道定植的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌安全有效；另一项随机对照试验研究结果表明，庆大霉素口服可有效去除定植在口咽及胃肠道的耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(C级)。
阿米卡星
阿米卡星(amikacin)对多数肠杆菌科细菌抗菌活性较好，对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌属中甲氧西林敏感株亦有抗菌活性，但对链球菌属及肠球菌属抗菌活性较差，对厌氧菌无效。
一、说明书摘要
1．目前国内已批准的适应证：(1)铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属、普罗威登斯菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等；(2)由于本品对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，适用于治疗对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药革兰阴性菌株所致的严重感染。
2．用法用量：成人肌内注射或静脉滴注，单纯性尿路感染对常用抗菌药耐药者，0．2 g／次，1次／12 h；用于其他全身感染，7．5 mg·kg-1·次-1，1次／12 h，或15 mg·kg-1·
次-1，1次／d。成人不超过1．5 g／d，疗程不超过10 d。肾功能不全患者需调整剂量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．非结核分枝杆菌感染：美国疾病预防控制中心关于HIV患者机会性感染预防和治疗指南推荐，阿米卡星(10-15 mg／kg，1次／d，静脉滴注)联合其他抗菌药物，治疗HIV患者播散性鸟分枝杆菌复合群感染(C级)。桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)推荐对于严重脓肿分枝杆菌播散性感染，在应用克拉霉素6个月的基础上，可在初始2～6周内加用阿米卡星(7．5～10．0 mg／kg，1次／d，静脉滴注)及亚胺培南或头孢西丁治疗(C级)；偶然分枝杆菌感染可选用阿米卡星(7．5～10．0 mg／kg，1次／d，静脉滴注)联合头孢西丁及丙磺舒治疗2～6周，然后口服TMP-gMX或多西环素2～6个月(C级)。
2．细菌性脑膜炎：IDgA细菌性脑膜炎管理指南推荐可选用阿米卡星15 mg／kg，1次／8 h，静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎(A级)。
3．预防用药：一项回顾性队列研究结果显示，较环丙沙星单用，阿米卡星联合环丙沙星可显著降低经直肠超声前列腺活检所致败血症的发生率(C级)。
奈替米星
奈替米星(netilmicin)抗菌谱与庆大霉素相似。本品对氨基糖苷乙酰转移酶AAC-(3)稳定，故对因产生该酶而对卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素及西索米星等耐药的菌株亦可能有抗菌作用。
一、说明书摘要
1．国内批准的适应证：(1)治疗敏感革兰阴性杆菌所致严重感染，如铜绿假单胞菌、变形杆菌属(吲哚阳性和阴性)、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及枸橼酸杆菌属等所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、泌尿生殖系统感染、