解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》.pdf

中国现代神经疾病杂志2 0 0 9 年6 月第9 卷第3 期C h i nJC o n t e m pN e u r o lN e u r o s u r 吕,J u n e2 0 0 9，V 0 1 9 N o 3解读肝豆状核变性的诊断与治疗指南梁秀龄【关键词】肝豆状核变性；参考标准；综述文献D O I：1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 6 7 2 6 7 31 2 0 0 9 0 3 0 0 3肝豆状核变性 H L D，在线人类孟德尔遗传数据库(O M I M)编号：2 7 7 9 0 0 1 又名W i l s o n 病(W D)，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，世界范围发病率为1 1 0 万一1 3 万，致病基因携带者约1 9 0 2 ，在中国人群中的发病率较高且越来越多见。好发于青少年，是至今为数不多、可治的神经系统遗传性疾病之一，关键在于早期诊断、早期治疗，晚期或不恰当治疗可致残甚至死亡。为了W i l s o n 病有明确和规范的诊断标准及较为恰当的治疗措施，受中华医学会神经病学分会两个专业学组(帕金森病及运动障碍学组和神经遗传病学组)的委托，笔者于2 0 0 8 年编写了肝豆状核变性的诊断与治疗指南(以下简称国内指南)3】。该指南是在国内多位专家关于W i l s o n 病诊断与治疗经验的基础上，参考了大量相关文献(其中主要包括R o b e r t s 等发表于2 0 0 3 年H e p a t o l o g y 的“Ap r a c t i c eg u i d e l i n eo nW i l s o nd i s e a s e”)，并针对我国人群发病特点而成。然而，在国内指南即将发表之际，R o b e r t s 等1 5 又公布了新指南(2 0 0 8 年版)，笔者编写的指南已来不及参考新指南进行修改，但仔细阅读新指南后发现，虽然新指南的有些内容要求更高了，但新、旧指南(2 0 0 3 年版和2 0 0 8 年版)之间并无原则上的差异。因此，本文在解读国内指南时偶尔会提及新指南中的一些内容，以使读者更为清晰地了解国内指南。一、诊断部分1 早期诊断的意义W i l s o n 病若能早期诊断并尽早给予恰当治疗，多数预后良好。但因其临床少见，症状复杂多样，众多医务人员对其较为陌生，故经常发生误诊和漏诊。为了早期诊断该病，首先要识别其临床特点，主要为肝脏症状和脑部症状，多作者单位：5 1 0 0 8 0 广州，中山大学附属第一医院神经科，E m a i l d i a n 9 1 9 3 1 1 2 6 e o m标准与指南数肝脏症状与一般急性或慢性肝炎相似，程度不一，不一定先轻后重，症状无特异性，故早期易误诊。其次，还须认识其他较为常见的症状，例如鼻出血、皮下出血、贫血、下肢水肿、血尿、关节痛、骨折、肌无力、肌肉萎缩等，这是由于铜离子沉积于红细胞、肾脏、关节及肌肉，导致这些器官或组织功能损害所致。为了提高临床医师对W i l s o n 病的早期诊断率，减少误诊，笔者特此提出“W i l s o n 病提示诊断”的概念(此概念已于2 0 0 7 年提出 6】，此处略加修改)，即凡3 5 5 岁，出现下列情况者均高度怀疑W i l s o n病：(1)其他原因不能解释的肝脏疾病。例如持续性血清转氨酶升高，但无肝脏症状；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及暴发性肝功能衰竭伴或不伴溶血性贫血等。最常见于儿童。(2)其他原因不能解释的神经精神疾病。例如出现不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体震颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等，但无第、X 和对脑神经损害，也无肌无力症状。(3)不明原因的步态不稳和(或)动作不协调。(4)精神症状伴肝脏病史和(或)肝脏症状。(5)不明原因的肾小管病变或骨骼病变。(6)不明原因反复出现的溶血性贫血。(7)家族中有相同或类似患者，特别是先证者的近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。尚需注意，同一家族中若2 例罹患W i l s o n 病，其临床表现不一定相似，有时可有很大差异，例如一例主要表现为肝脏症状，另一例则以脑部症状为主。2 临床分型的重要性W i l s o n 病分为肝型、脑型和肝脑混合型，其中脑型又分为假性硬化型和帕金森综合征。现已认识到，这种分型不够细致，尤其是对其治疗的针对性不够。国内指南将W i l s o n 病分为以下几种类型。(1)肝型：持续性血清转氨酶升高。急性或慢性肝炎。肝硬化(代偿或失代万方数据!垦墨垡塑丝壅塞垄查兰塑生垒旦整!鲞箜!塑生垫!塑婴塑竺型型竺竺竺堡!竺竺三竺：!：!塑!：兰2 1 3 偿)。暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。(2)脑型：帕金森综合征。运动障碍，表现为扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等。1 3 一下颌肌张力障碍，表现为流涎、构音困难、声音低沉、吞咽障碍等。精神症状。(3)其他类型：以肾脏、骨骼和关节及肌肉损害或溶血性贫血为主。(4)混合型：以上各型的组合。这种分型不仅突出了主要受损器官，更重要的是能够帮助临床医师选择恰当的治疗措施。例如肝型中的(!至X 墨)亚型若能早期诊断并尽早给予青霉胺或锌制剂治疗，大多数预后良好；但脑型中的几种亚型对青霉胺的疗效则有很大差异：帕金森综合征亚型患者，若以震颤为主，则青霉胺疗效良好，若肌强直明显则疗效欠佳；运动障碍亚型患者，若肢体痉挛明显，尤其是肢体畸形，应用青霉胺后症状加重；口一下颌肌张力障碍亚型患者，应慎用或不用青霉胺治疗，因青霉胺可能使其症状加重，甚至完全不能发声。其他类型中以肾脏、骨骼和关节及肌肉损害或溶血性贫血为主的患者均可应用青霉胺治疗。肝型中的暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)亚型患者，应首选肝脏移植治疗以挽救生命，驱铜治疗已不是首选。3 铜离子生化检测的意义及临床价值(1)血清铜蓝蛋白(C P)：血清铜蓝蛋白水平明显降低对W i l s o n 病的诊断与鉴别诊断有重要意义。国内指南规定，血清铜蓝蛋白正常参考值为2 0 0 5 0 0m g L，2 0 0m g L 为异常；血清铜蓝蛋白 8 0m g L 是诊断W i l s o n 病的强有力证据 7 。这是经编写小组各位专家反复讨论并参考国外相关文献提出的标准。值得注意的是，有l O 一2 0 的W i l s o n 病杂合子(致病基因携带者)，血清铜蓝蛋白水平也低于正常参考值，不过多数为1 5 0 2 5 0m s L，极少 1 0 0m g L。近年来，临床上相继发现多名W i l s o n 病患者亲属(尤其是同胞)由于血清铜蓝蛋白水平降低(1 5 0 2 5 0m g L)而被草率地诊断为W i l s o n 病，并接受青霉胺治疗，但其中不少病例再次经多项检测后，最终排除W i l s o n 病的诊断，这些病例很可能为W i l s o n病杂合子(因未行基因学检测故无法确定)。杂合子终身携带致病基因，但不发病，无需治疗。另一方面，必须强调的是，W i l s o n 病患者血清铜蓝蛋白水平与病情严重程度和驱铜治疗效果无明显相关性。多数患者经驱铜治疗后，血清铜蓝蛋白水平无明显改变，但症状与体征改善。因此，血清铜蓝蛋白仅作为诊断指标，不必作为监测疗效的指标。临床上仅少数患者表现为血清铜蓝蛋白水平降低至正常参考值下限，例如从1 5 0 m g L 降至 8 0 m s L。对这种现象的解释可能是，血清铜蓝蛋白是一种急性反应蛋白，若患者肝脏有明显的炎性改变，例如慢性活动性肝炎，血清铜蓝蛋白水平可达正常参考值，当患者病情好转时，血清铜蓝蛋白水平可逐渐下降。另外，肝脏移植后症状明显改善的W i l s o n 病患者，其血清铜蓝蛋白水平可升高甚至达正常参考值。(2)2 4h 尿铜：2 4h 尿铜亦是诊断W i l s o n 病的重要指标之一。国内指南规定，2 4h 尿铜正常参考值为 1 0 0 g，4 0I-L g 即提示可能为W i l s o n 病患者，需行进一步检查，可见2 4h 尿铜对明确诊断W i l s o n 病的重要性。另一方面，2 4h 尿铜作为监测病情、调整药物剂量的依据亦十分重要。国内指南规定，应用青霉胺过程中，建议每2 4 周检测2 4h尿铜作为调整药物剂量的依据，若多次检测2 4h 尿铜均为2 0 0 5 0 0 斗g【3】，且患者症状稳定，可适当减少青霉胺剂量或转为问歇给药，例如服药2 周停药2 周，或服药1 0d 停药1 0d。4 对角膜K F 环的评价角膜K F 环是诊断W i l s o n 病的金标准之一。国内指南规定：(1)可疑W i l s o n 病患者须经裂隙灯检查证实角膜K F 环阳性。(2)神经症状明显但角膜K F 环阴性者，不能排除W i l s o n 病。关于角膜K F 环与W i l s o n 病之间的关系，笔者提出以下几点供参考：(1)年龄为是否出现角膜K-F 环的独立相关因素 8 ，1 0 0 斗g。(2)患者具有肝脏症状，角膜K F 环阳性，血清铜蓝蛋白水平低于正常参考值下限、2 4h 尿铜 1 0 0I L g。二、治疗部分1 根据I 靥床分型和分期进行治疗国内指南明确指出了根据临床分型和分期进行治疗的重要性。目前，W i l s o n 病仍以药物治疗为主，但有效的药物种类尚少，且不良反应较多，因此，合理应用治疗药物即显得十分重要。长期以来存在一种普遍现象，即临床医师治疗W i l s o n 病时，不论哪一种类型，也不论病情早中晚期均首选青霉胺，且开始即予较大剂鼍。近年提出，应根据临床分型和分期进行治疗。青霉胺对多种肝型患者均疗效较好。D u r a n d 等 i o J 认为，对于有肝功能损害而无脑部症状的患者，早期予以青霉胺治疗，可延缓病情，减少肝脏移植。而对于脑型患者，3 7 5 0 给药早期即可出现神经症状加重现象，其中约5 0 为不可逆性。因此，对于脑型患者，应根据不同亚型选择相应的治疗药物。周香雪等1 1 报告，初诊W i l s o n 病的患者，神经功能评分越高，构音障碍、肌张力评分越高，应用青霉胺后出现神经症状加重现象的可能性越大。对于必须应用青霉胺治疗的患者，应施行个体化方案，采用滴定法自小剂量开始给药，检测2 4h 尿铜(1 次周)，当其水平开始下降时，再缓慢增加青霉胺剂量，防止肝脏等组织中沉积的铜一次动员过多，导致脑组织中铜离子水平短暂性升高。另外，对于已经发生面部或手足畸形的患者，不推荐应用青霉胺治疗，可改为二巯丙磺酸钠(D M P S)静脉注射加锌制剂口服。B r e w e r 1 2】治疗脑型患者，不应用青霉胺，而是予以四硫钼酸盐(T M)口服，他认为四硫钼酸盐不会导致神经症状加重，不良反应亦较轻。遗憾的是，该药多年来仅在美国和加拿大的少数实验室中应用，直至2 0 0 8 年仍未在美国商品化，我国目前尚无应用该药的临床经验。2 终身治疗此为W i l s o n 病的治疗原则之一。药物治疗的目的是促进体内铜离子排泄、减少其吸收。这是一个需要长期维持的生理、生化代谢过程，因此，患者需要终身治疗(成功施行肝脏移植手术者则无需终生服药)。临床上，不少患者经治疗后病情好转即自行停药，这样不但使新摄入的铜离子沉积于器官或组织，而且使已经与铜离子结合的复合物解离出游离铜离子而产生毒性作用，症状再次加重。发生这种情况，必须立即重新开始药物治疗【5 。对于初诊患者尤其应强调终身治疗的重要性，当然终身治疗不是每天都要服药，症状稳定者可间歇给药。临床上，W i l s o n 病治疗的最大问题足患者依从性差。由于各种现实问题，例如对长期服药的厌烦、对药物不良反应的担心、症状好转后的侥幸心理、购药困难(一般只能在大城市的某些医院才能购到青霉胺)或经济困难等因素，使得许多患者依从性差，导致病情进展，最后病残，甚至死亡。因此，临床医师应尽可能给予患者用药指导和监督。3 重视锌制剂的使用锌制剂用于治疗W i l s o n病始于1 9 6 1 年，其作用机制是：(1)驱铡作用与体内金属巯蛋白(M T)密切相关。金属巯蛋白富含半胱氨酸，与铜、锌等重金属离子具有极强的结合能力，锌离子诱导产生金属巯蛋白的能力强于铜离子，而与金属巯蛋白结合的能力则弱于铜离子。因此，锌制剂能够诱导肠黏膜细胞内金属巯蛋白的大量合成，铜离子与之结合后不能进入血液循环，滞留在肠黏膜细胞内，之后随细胞脱落而经肠管排出体外。另外，亦有学者认为，锌制剂可诱导肝细胞内金属巯蛋白合成，清除一部分已经沉积于组织内的铜。(2)金属巯蛋白亦是一种羟自由基清除剂，对肝细胞有保护作用。(3)锌制剂可逆转W i l s o n 病患者体内氧化型和还原型谷胱甘肽的失衡。经过4 0 余年的临床实践证明，锌制剂对W i l s o n 病疗效确切、不良反应小、药源广泛、价廉、使用方便，近年来已成为治疗下列类型W i l s o n 病的首选药物之一，即症状前患者、肝型患儿(仅血清转氨酶水平持续升高而无其他症状者)、妊娠患者及不能耐受青霉胺治疗者。此外，其他肝型、脑型患者亦可应用锌制剂，对于一些慢性病例，常可采用青霉胺与锌制剂交替服用的给药方法。但需注意，锌制剂的缺点是起效慢，病情严重者不宜作为首选药物。锌制剂的服药方法也须注意，为了避免食物对锌吸收的影响，以餐后lh 服用疗效最佳，尽量少食粗纤维和含多量植物酸的食物，否则易干扰锌的吸收；锌制剂不应与青霉胺同时服用(后者应于餐前服用)。4 W i l s o n 病妊娠患者的治疗原则国内关于W i l s o n 病的文献报道较少涉及W i l s o n 病妊娠患者的治疗，这是临床经常遇到的问题。国内指南建议：(1)W i l s o n 病妊娠患者在整个妊娠期应继续服药，最好应用锌制剂治疗，若必须用青霉胺或曲恩汀万方数据中国现代神经疾病杂志2 0 0 9 年6 月第9 卷第3 期C h i nJC o n t e m pN e u r o lN e u r o s u r g,J u n e2 0 0 9，V 0 1 9，N o 32 1 5(t r i e n t i n e)贝J J 应减量 4 5 。(2)需行剖宫产者，妊娠后6 周至伤口完全愈合期间，青霉胺的治疗剂量须2 5 0m g d。(3)应用青霉胺的妇女不宜哺乳。(4)青霉胺有否致畸作用仍存争议，美国食品药品监督管理局(F D A)对妊娠妇女应用青霉胺的评定为D 级，即有证据表明存在风险。对醋酸锌(以G a l z i n 为代表)的致畸作用则评定为A 级，即已证实无风险。参考文献【1 A l aA。W a l k c rAP，A s h k a nK，e ta 1 W i l s o n 0d i s e a s e L a n c e t,2 0 0 7 3 6 9：3 9 7 4 0 8 2 F i g u sA，A n g i u sA。L o u d i a n o sG，e ta 1 M o l e c u l a rp a t h o l o g ya n dh a p l o t y p ea n a l y s i so fW i l s o nd i s e a s ei nM e d i t e r r a n e a np o p u l a-t i o n s A mJH t l mC m n e t 1 9 9 5 5 7：1 3 1 8 1 3 2 4 3 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组肝豆状核生性的诊断与治疗指南中华神经科杂忠。2 0 0 8，4 1：5 6 6 5 6 9 4 R o b e r t sE A，S c h i l s k yM I；D i v i s i o no fG a s t r o e n t e r o l o g ya n dN a t r l t i o n f o rS i c kC h i l d r e n，T o r o n t o，O n t a r i o。C a n a d a Ap r a c t i c eg u i d e l i n eo nW i l s o nd i s e a s e H e p a t o l o g y，2 0 0 3，3 7：1 4 7 5 一1 4 9 2【5 R o b e r t sE A，S c h i l s k yM LA m e r i c a nA s s o c i a t i o nf o rS t u d yo fL i v e rD i s e a s e sr A A S L D)D i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fW i l s o nd i s-e a s e：彻n o d a t e H e p a t o l o g y。2 0 0 8，4 7：2 0 8 9 2l l1【6 梁秀龄肝豆状核变性诊断与治疗巾需注意的问题中国现代神经疾病杂志。2 0 0 7，7：4-8 7 梁秀龄，陈曦，李洵桦等肝豆状核变性临床若干问题中华神经科杂志，2 0 0 5，3 8：5 7-5 9 8 黄丽，李洵桦，梁秀龄，等各种辅助检查对肝豆状核变性的诊断价值临床神经病学杂志，2 0 0 6，3 2：8-1 1 L 9 F e r e n c iP，C a c aK，L o u d i a n o sG，e ta l，D i a g n o s i sa n dp h e n o t y p i cc l a s s i f i c a t i o no fW i l s o nd i s e a s e L i v e rI n t 2 0 0 3。2 3：l3 9 1 4 2 1 0 1D u r a n dF，B e m u a uJ，G i o s t r aE，e ta 1 W i l s o n sd i s e a s ew i t h 一v e r eh e p a t i ci n s u f f i c i e n c y：b e n e f i c i a le f f e c t so fe a r l ya d m i n i s t r a-t i o no fD p e n i e i l l a m i n e G u l 2 0 0 1 4 8：8 4 9 8 5 2 1 1 周香雪，李洵桦，梁秀龄，等青霉胺治疗引起肝豆状核变性神经症状加蓖中华神经科杂志，2 0 0 8，4 l：6 7 4 6 7 7 1 2 B r e w e rG J N o v e lt h e r a p e u t i ca p p r o a c h e st ot h et r e a t m e n to fW i l s o n sd i s e a s e E x p e r tO p i nP h a r m a c o t h e r,2 0 0 6 7：3 1 7 3 2 4(S t 稿日期：2 0 0 9-0 5 1 0)帕金森病及运动障碍性疾病中英文对照名词词汇(三)帕金森病及运动障碍性疾病相关生化名词单胺氧化酶Bm o n o a m i n eo x i d a s eB(M A O B)多巴胺转运体d o p a m i n et r a n s p o r t e r(D A T)多巴脱羧酶d o p a d e e a r b o x y l a s e(D D C)儿茶酚一氧位甲基转移酶e a t e c h o l-O-m e t h y l t r a n s f e r a s e(C O M T)c A M P 反应序列结合蛋白c A M P r e s p o n s i v ee l e m e n tb i n d i n gp r o t e i n(C R E B)泛素一蛋白酶体系统u b i q u i t i n p r o t e a s o m es y s t e m(U P S)富亮氨酸重复序列激酶2l e u c i n e r i c hr e p e a tk i n a s e2(L R R K 2)钙调蛋白c a l m o d u l i nN-甲基苯四氢吡啶1-m e t h y l-4-p h e n y l l，2，3，6-t e t r a h y d r o p y r i d i n e(M P T P)金属巯蛋白m e t a l l o t h i o n e i n(M T)C R E B 结合蛋白c A M P r e s p o n s i v ee l e m e n tb i n d i n gp r o t e i n-b i n d i n gp r o t e i n(C B P)T A T A 结合蛋白T A T A-b i n d i n gp r o t e i n(T B P)亨廷顿蛋白相关蛋白1h u n t i n g t i na s s o c i a t e dp r o t e i nl(H A P l)亨廷顿蛋白相互作用蛋白h u n t i n g t i ni n t e r a c t i n gp r o t e i n(H I P)B 一咔啉生物碱i B-c a r b o l i n ea l k a l o i d酪氨酸羟化酶t y r o s i n eh y d r o x y l a s e(T H)磷酸甘油醛脱氢酶g l y c e r a l d e h y d ep h o s p h a t ed e h y d r o g e n a s e(G A P D H)路易小体L e w yb o d y(L B)专题小词典囊泡单胺转运体v e s i c u l a rm o n o a m i n et r a n s p o r t e r(V M A T)脑源性神经营养因子b r a i n d e r i v e dn e u r o t r o p h i cf a c t o r(B D N F)6-羟多巴胺6-h y d r o x y d o p a m i n e(6 一O H D A)三磷酸鸟昔环化水解酶g u a n o s i n et r i p h o s p h a t ee y e l o h y d r o l a s eI(G C HI)四氧生物蝶呤t e t r a h y d r o b i o p t e r i n(B H 4)特化蛋白1s p e c i f i c i t yp r o t e i nl(S P l)天冬氨酸内肽酶a s p a r t i ce n d o p e p t i d a s e铜蓝蛋白e e m l o p l a s m i n(C P)辛_ 酰苯胺异羟肟酸s u b e r o y l a n i l i d eh y d r o x a m i ea c i d(S A H A)F r r E N 诱导激酶1f r r E Ni n d u c e dp u t a t i v ek i n a s el(P I N K 1)组蛋白脱乙酰基酶h i s t o n ed e a c e t y l a s e(H D A C)组蛋白乙酰转移酶h i s t o n ea e e t y l t r a n s f e r a s e(H A T)帕金森病及运动障碍性疾病相关临床试验名称雷沙吉兰单药治疗早期门诊帕金森病R a s a g i l i n eM e s y l a t e(T V P-1 0 1 2)i nE a r l yM o n o t h e r a p h yf(，rP a r k i n s o nD i s e a s eO u t p a t i e n t s(T E M P O)培高利特和左旋多巴单药治疗及正电子发射体层摄影评价P e r g o l i d eV SL e v o d o p aM o n o t h e r a p ya n dP o s i t r o nE m i s s i o nT o m o g r a p h yS c a n(P E L M O P E T)以雷沙吉兰作为芹旋多巴辅助治疗对帕金森病及其症状波动的疗效研究L a s t i n gE f f e c ti nA d j u n c tT h e r a p yw i t hR a s a g i l i n eG i v e nO n c eD a i l yS t u d y(L A R G O)万方数据