促炎症消退介质脂氧素与炎症性疾病.kdh.pdf

752 生命的化学2 0 0 8 年2 8 卷6 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 0 8，2 8(6)B i o c h e m i s t r y a n d M e d i c i n e文章编号:1 0 0 0-1 3 3 6(2 0 0 8)06-0752-03促炎症消退介质脂氧素与炎症性疾病张力(重庆医科大学病理生理学教研室，重庆 4 0 0 0 1 6)摘要：脂氧素是炎症过程中产生的具有特征性三羟四烯结构的花生四烯酸衍生物，因具有独特的促炎症消退功效而成为目前炎症研究和新药开发的焦点。越来越多的研究证实，脂氧素代谢及效应的异常与临床多种炎症相关性疾病的发生发展关系密切。目前认为炎症自限机制发生障碍才是炎症失控的根本原因，而“促炎症消退”成为炎症治疗的新策略。关键词：脂氧素；炎症；炎症消退中图分类号：R 3 6 4.5；Q 5 4 8收稿日期：2 0 0 8-0 6-2 5重庆医科大学科研项目(N o.X B Y B 2 0 0 7 0 8 7)资助作者简介：张力(1 9 7 9-)，男，讲师，博士，联系作者，E-m a i l：z h a n g l i p p y a h o o.c o m.c n炎症(i n f l a m m a t i o n)具有防御和损伤双重效应：炎症过弱不足以清除病原，而过度的炎症反应又可造成自身组织细胞的杀伤。因而，合理的炎症过程应维持防御与损伤间的平衡，既充分发挥炎症的防御功能，又有效限制炎症的损伤效应。实际上，以脂氧素(l i p o x i n,L X)为代表的炎症自限体系正是发挥着限制炎症强度、促进炎症消退(r e s o l u t i o n)的独特功效 1,2。越来越多的临床和实验资料表明，脂氧素等炎症自限因子代谢及效应的异常、炎症消退的障碍是多种炎症相关性疾病失控性发展的关键机制。1.脂氧素简介脂氧素主要在炎症过程中通过跨细胞途径(t r a n s c e l l u l a r p a t h w a y)，经不同脂加氧酶(l i p o x y g e n a s e)顺序催化花生四烯酸而合成。脂氧素具有典型的三羟基、四共轭双键结构，根据分子中羟基位置和构象的不同可分为四种：L X A4、L X B4、1 5-e p i-L X A4和1 5-e p i-L X B4 1。最近，为增强天然脂氧素的稳定性和效应强度，一系列脂氧素类似物被人工合成 3。脂氧素与脂氧素A4受体(l i p o x i n A4 r e c e p t o r,A L X)结 合 后，可 通 过 调 节 促 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e,M A P K)、蛋白激酶C(p r o t e i n k i n a s e C,P K C)等信号通路及核因子-B(n u c l e a rf a c t o r-B,N F-B)和激活蛋白-1(a c t i v a t o r p r o t e i n-1,A P-1)等转录因子的活性而发挥炎症调节效应。此外，脂氧素也可通过结合半胱氨酸白三烯受体1(C y s L T 1)及芳烃受体(a r y l h y d r o c a r b o n r e c e p t o r,A h R)发挥生物学效应 3。脂氧素的抗炎促消退效应主要包括：抑制中性粒细胞在炎症部位的募集；调节促炎/抗炎因子的平衡、限制炎症损伤、调节组织修复；促进单核巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的清除。脂氧素也可抑制树突状细胞、T细胞等免疫细胞的功能，发挥免疫调节作用 3。脂氧素的这些生物学效应与多种炎症相关性疾病的发生发展关系极为密切，同时也成为相关疾病治疗的基础。2.脂氧素与炎症相关性疾病2.1 感染性疾病 感染是引发炎症的最常见原因，脂氧素的产生及其受体的表达可在炎症过程中受革兰阴性细菌胞壁成分脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)或其他炎症因子的影响而上调 3，这是限制炎症反应的重要机制。然而，某些病原体可利用脂氧素来削弱机体的防御功能，以避免机体对病原的杀伤与清除。弓形虫虫体外膜蛋白具有 1 5-脂加氧酶(1 5-l i p o x y g e n a s e,1 5-L O)活性，在感染宿主时，可与宿主细胞5-脂加氧酶(5-L O)协同催化脂氧素合成，后者可抑制树突状细胞迁移和白介素-1 2(i n t e r l e u k i n-1 2,I L-753 生命的化学2 0 0 8 年2 8 卷6 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 0 8，2 8(6)生化与医学1 2)、I F N-的表达，诱导所谓的树突状细胞麻痹状态，限制其启动免疫应答 4。B a f i c a 等 5 发现结核杆菌感染小鼠血清中脂氧素含量显著升高，可削弱机体对结核杆菌的抵抗力，不利于感染的控制。在感染性疾病中，脂氧素对炎症损伤效应的影响显得相当复杂。例如，脂氧素的产生增加不利于机体对结核杆菌的清除、肺损伤加重 5。而在弓形虫感染后，脂氧素可防止抗感染免疫应答的过度活化而造成的自身组织损伤，保护宿主免遭致死性脑炎 4。更有趣的是，在肺囊性纤维化(c y s t i c f i b r o s i s)小鼠，由于脂氧素减轻了炎症损伤，维护了气道组织结构和功能的完整性，反而可促进病原菌的清除 6。此外，一些来源于人类免疫缺陷病毒、幽门螺旋杆菌等微生物的成分，可直接结合脂氧素受体 A L X，促发或抑制炎症反应 3，这些也可能影响感染的结局。2.2 呼吸道疾病 研究发现，与轻度哮喘相比较，重度哮喘患者肺泡灌洗液中脂氧素含量明显降低，这与肺泡灌洗液中渗出细胞内脂氧素生物合成的关键酶1 5-L O 的表达降低有关；体外实验则进一步证实哮喘患者外周血细胞合成脂氧素能力与病情呈负相关 7。另一方面，重度哮喘患者外周血白细胞脂氧素受体A L X 表达也明显降低 7。可见脂氧素/脂氧素受体在哮喘发病过程中出现了明显的异常。急性肺损伤是临床常见急危重症，中性粒细胞的活化和浸润所造成的爆发性炎症损伤是其发病的关键环节。体内外实验证实，脂氧素生成及其受体A L X表达在盐酸吸入造成的小鼠急性肺损伤模型中显著上调；在转 A L X基因小鼠，盐酸吸入诱导的急性肺损伤明显减轻 8。而在脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤中，脂氧素可通过下调T N F-产生、增强血红素加氧酶-1 表达等机制起到保护作用 9。肺囊性纤维化以慢性感染导致的气道阻塞为特征，临床研究发现，肺囊性纤维化患者肺泡灌洗液中脂氧素水平明显降低；而在小鼠肺囊性纤维化模型中，脂氧素类似物可显著抑制中性粒细胞浸润、减少细菌负荷并改善病情 6。脂氧素也具有防止肺纤维化的作用，体外实验发现脂氧素可抑制1-转化生长因子(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-1,T G F-1)诱导的成纤维细胞增殖和胶原蛋白表达，抑制结缔组织生长因子(c o n n e c t i v e t i s s u e g r o w t h f a c t o r,C T G F)激活人肺成纤维细胞增殖；而在硬皮病肺病(s c l e r o d e r m al u n g d i s e a s e,S L D)患者的肺泡灌洗液中，也确实发现脂氧素/白三烯B4比值偏低 1 0。2.3 消化道疾病 除对炎症和免疫细胞的调节效应外，体外实验还证实脂氧素可通过抑制 N F-B 信号通路而下调肠上皮细胞中I L-8 等多种炎症分子的表达 1。与哮喘患者类似，临床标本检测发现溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v e c o l i t i s,U C)患者结肠粘膜组织1 5-L O表达低下、合成脂氧素能力显著降低；而在结肠炎动物模型中使用1 5-L O 抑制剂P D 1 4 6 1 7 6 可加重病情 1 1。可见，脂氧素的生成障碍可能是溃疡性结肠炎发生发展的关键机制之一。在动物模型中采用脂氧素实验性治疗结肠炎效果显著，例如，脂氧素类似物可减轻硫酸右旋糖酐钠(d e x t r a n s o d i u m s u l f a t e)诱导的结肠损伤并降低动物死亡率 1 1。而F i o r u c c i 等 1 2 则在三硝基苯磺酸(t r i n i t r o b e n z e n e s u l p h o n a t e,T N B S)诱导的结肠炎模型中得到了类似结果。以上结果提示，脂氧素可望成为治疗炎症性肠病的有效药物。2.4 肾脏疾病 体外实验发现肾小球系膜细胞也具有将中间产物白三烯A4转化为脂氧素的能力；而在大鼠肾小球肾炎动物模型，脂氧素可通过跨细胞途径产生于中性粒细胞和血小板的相互粘附过程中 1 3。在缺血肾组织，脂氧素可抑制多种细胞因子、趋化因子及粘附分子的表达，显著减轻中性粒细胞浸润和组织病理损伤、改善肾功能 1 4。动物实验还发现，脂氧素类似物也可显著减少免疫复合物诱导的小鼠肾小球肾炎组织内中性粒细胞浸润，这一效应伴有多种炎症相关基因的表达下调 1 5。肾小球系膜细胞的失控性增殖及其伴随的基质沉积、肾小球硬化是多种肾小球肾炎的主要病理特征之一。体内外实验证实，脂氧素可通过抑制A k t/P K B活化及 M A P K通路、调节肾小球系膜细胞周期而抑制其增殖 1,1 6。R o d g e r s 等 1 7 采用基因芯片对血小板源生长因子(p l a t e l e t-d e r i v e d g r o w t h f a c t o r,P D G F)刺激的肾小球系膜细胞进行了分析，结果显示，脂氧素可下调T G F-1、纤连蛋白(f i b r o n e c t i n)、血小板应答蛋白(t h r o m b o s p o n d i n)、基质金属蛋白酶-1(m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-1,M M P-1)及多种胶原等的表达，这些蛋白质均与肾小球基质沉积和硬化有关。此外，大剂量脂氧素可通过升高胞内钙、激活胱天蛋白酶-3 754 生命的化学2 0 0 8 年2 8 卷6 期C H E M I S T R Y O F L I F E 2 0 0 8，2 8(6)B i o c h e m i s t r y a n d M e d i c i n e等途径直接诱导肾成纤维细胞的凋亡 1 8。因而，脂氧素在调节肾小球基质沉积、防治肾小球硬化方面也有着一定功效。2.5 皮肤科疾病 在白三烯B4、钙离子载体、巴豆油等多种刺激物诱导的不同类型的皮肤炎症反应及偏苯三酸酐(t r i m e l l i t i c a n h y d r i d e)诱导的迟发性超敏反应中，脂氧素可剂量依赖性地减轻皮肤组织水肿、炎性细胞浸润和表皮增殖 1 9。因而，脂氧素在皮肤科疾病中也有着一定的局部应用价值。3.炎症消退与炎症治疗炎症的失控性发展、促炎介质(p r o-i n f l a m m a t o r ym e d i a t o r)的过度释放是多种炎症相关性疾病中造成组织细胞损伤的基础性病理机制，但目前对抗损伤性炎症介质的治疗方式并未取得预期疗效。新近一系列研究表明，促炎介质的表达、炎症反应的强度和持续时间受到脂氧素等炎症检查点(c h e c k p o i n t)的严密监控 2；炎症自限机制被打破、炎症不能及时消退才是炎症失控的根本原因 2 0。因而，“重建炎症自限机制、促进炎症适时消退”成为广大基础和临床工作者所高度关注的炎症治疗新策略 2,2 0。这一抗炎新策略重视炎症发生发展消退的内部规律，在允许炎症适度可控发展后，应用脂氧素等促消退药物加速炎症的进程、促进炎症的及时消退，可有效把握炎症防御与损伤效应间的平衡。脂氧素是当前炎症消退机制研究和新型抗炎促消退药物开发的关键靶点，其生物合成局限于炎症反应中的细胞相互粘附过程中，迄今为止二十余年的研究并未发现脂氧素参与机体生理功能的维持。因而，基于脂氧素开发的抗炎新药在安全性方面有着传统抗炎药物如非类固醇抗炎药(n o n-s t e r o i d a n t i-i n f l a m m a t o r y d r u g,N S A I D)、肾上腺糖皮质类药物等无法比拟的先天优势。对脂氧素等关键炎症自限因子的研究，揭示了炎症演变全程的新规律，重新审视了炎症相关性疾病发生发展的病理机制；同时也为炎症带来了全新的治疗策略，为安全高效的新型抗炎药物展示了美好广泛的开发应用前景。参 考 文 献 1 张力等.生命的化学,2 0 0 4,2 4(1):6 1-6 3 2 S e r h a n C N e t a l.N a t R e v I m m u n o l,2 0 0 8,8(5):3 4 9-3 6 1 3 张力等.生命的化学,2 0 0 7,2 7(6):5 4 5-5 4 7 4 B a n n e n b e r g G L e t a l.J E x p M e d,2 0 0 4,1 9 9(4):5 1 5-5 2 3 5 B a f i c a A e t a l.J C l i n I n v e s t,2 0 0 5,1 1 5(6):1 6 0 1-1 6 0 6 6 K a r p C L e t a l.N a t I m m u n o l,2 0 0 4,5(4):3 8 8-3 9 2 7 P l a n a g u m a A e t a l.A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d,2 0 0 8,1 7 8(6):5 7 4-5 8 2 8 F u k u n a g a K e t a l.J I m m u n o l,2 0 0 5,1 7 4(8):5 0 3 3-5 0 3 9 9 J i n S W e t a l.A n e s t h A n a l g,2 0 0 7,1 0 4(2):3 6 9-3 7 7 1 0 K o w a l-B i e l e c k a O e t a l.N a t C l i n P r a c t R h e u m a t o l,2 0 0 7,3(1):4 3-5 1 1 1 M a n g i n o M J e t a l.P r o s t a g l a n d i n s O t h e r L i p i d M e d i a t,2 0 0 6,7 9(1-2):8 4-9 2 1 2 F i o r u c c i S e t a l.P r o c N a t l A c a d S c i U S A,2 0 0 4,1 0 1(4 4):1 5 7 3 6-1 5 7 4 1 1 3 K i e r a n N E e t a l.K i d n e y I n t,2 0 0 4,6 5(4):1 1 4 5-1 1 5 4 1 4 K i e r a n N E e t a l.K i d n e y I n t,2 0 0 3,6 4(2):4 8 0-4 9 2 1 5 O h s e T e t a l.J A m S o c N e p h r o l,2 0 0 4,1 5(4):9 1 9-9 2 7 1 6 W u S H e t a l.P r o s t a g l a n d i n s L e u k o t E s s e n t F a t t y A c i d s,2 0 0 7,7 6(3):1 7 3-1 8 0 1 7 R o d g e r s K e t a l.A m J P a t h o l,2 0 0 5,1 6 7(3):6 8 3-6 9 4 1 8 W u S H e t a l.P r o s t a g l a n d i n s L e u k o t E s s e n t F a t t y A c i d s,2 0 0 5,7 3(2):1 2 7-1 3 7 1 9 S c h o t t e l i u s A J e t a l.J I m m u n o l,2 0 0 2,1 6 9(1 2):7 0 6 3-7 0 7 0 2 0 L a w r e n c e T e t a l.I n t J E x p P a t h o l,2 0 0 7,8 8(2):8 5-9 4Pro-resolving lipoxins and inflammatory diseasesLi ZHANG(Department of Pathophysiology,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)Abstract Lipoxins are trihydroxytetraene-containing arachidonic acid derivates generated during various inflammatoryprocesses.Due to their unique anti-inflammatory properties,lipoxins have emerged to be the central targets in the research ofinflammation and the development of novel anti-inflammatory drugs.More and more evidences have revealed that the aberrantmetabolisms and functions of lipoxins are closely related to the pathogenesis of inflammation-based diseases.At present,theuncontrolled inflammation has been considered as the results of the failed resolution of inflammatory response,and promotingthe resolution of inflammation has become the novel therapeutic strategy against numerous inflammatory diseases.Keywords lipoxin;inflammation;inflammation resolution